CCR5 Taustaa
CCR5 – C-C-motiivinen kemokiinireseptori 5: C-C-kemokiinireseptori tyyppi 5 (CCR5) on valkosolujen pinnalla. CCR5-proteiini kuuluu integraalisten kalvoproteiinien beeta-kemokiinireseptoriperheeseen. Se on G-proteiinikytkentäinen reseptori. Se toimii tulehdusta aiheuttavien CC-kemokiinien reseptorina, minkä seurauksena se välittää signaalin, joka nostaa solunsisäistä kalsiumionitasoa1,2.
CCR5 & HIV-1: Se tunnetaan yleisimmin roolistaan ihmisen immuunikatovirus-1:n (HIV-1) ydinreseptorina. HIV-1 käyttää kemokiinireseptoreita, kuten CCR5:tä, coreceptoreina päästäkseen immuunisoluihin, koska ne sijaitsevat isäntäsolujen pinnalla, mikä tarjoaa HIV:lle sisäänpääsykeinon. HIV-1:n kuoriglykoproteiinirakenne helpottaa viruksen pääsyä isäntäsoluihin3-5. Kuoriproteiini jäljittelee kemokiinia, mikä antaa HIV-1:lle kyvyn sitoutua kemokiinireseptoreihin. Tieto mekanismista, jolla HIV-1 on vuorovaikutuksessa CCR5:n kanssa aiheuttaakseen infektion, on saanut tutkijat yrittämään kehittää terapeuttisia toimenpiteitä CCR5:n toiminnan estämiseksi. Tätä HIV-lääkkeiden luokkaa kutsutaan CCR5-reseptoriantagonisteiksi, ja ne häiritsevät HIV-1:n kuoren ja CCR5:n välistä vuorovaikutusta. Nämä lääkkeet ovat kokeellisia, ja vain yksi niistä, Maraviroc, on saanut FDA:n hyväksynnän kliiniseen käyttöön.
CCR5:n evoluutio ja säilyminen: CCR5 on tunnistettu 98 eri lajista. Kokoamalla sekvenssit yhteen alla esitetyllä tavalla voimme tunnistaa proteiinista useita konservoituneita kohtia.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Joillakin henkilöillä on CCR5:n perinnöllinen muunnos, joka tunnetaan nimellä Delta 32. CCR5:n sisällä tämä on yleisin variantti kaikkialla maailmassa. CCR5-D32-variantin alleelifrekvenssi on >10 % eurooppalaista syntyperää olevilla henkilöillä, mutta sitä esiintyy kaikissa väestöissä pienemmillä frekvensseillä. Kaiken kaikkiaan noin 0,38 % yksilöistä kantaa kahta kopiota CCR5-D32:ta, joita kutsutaan homotsygoottisiksi yksilöiksi, ja eurooppalaista syntyperää olevien osuus on kohonnut 0,91 %:iin.
CCR5-D32 on 32-asemaparin deletio DNA:ssa, joka johtaa RNA:n lukukoodin siirtymiseen proteiinikoodoneihin. Tämä siirtymä johtaa p.Ser185IlefsTer32:een. Tämä muunnos alkaa aminohaposta 185, seriinistä (Ser), ja vaihtaa kyseisen kohdan isoleusiiniksi (Ile), jota seuraa 31 aminohappoa, jotka eivät vastaa CCR5:n normaalia sekvenssiä. Tämän jakson jälkeen on stop-kodoni, joka lopettaa proteiinin. Tämä toimintakyvyttömyysmuunnos johtaa siihen, että proteiinia ei enää pystytä valmistamaan, koska kolme seitsemästä transmembraanidomeenista on poistettu. Näin ollen HIV-1:llä ei ole reseptoria, joka tartuttaisi valkosoluja. Delta 32 -muunnoksen homotsygoottiuden on todettu johtavan immuniteettiin HIV-1-infektiota vastaan. Heterotsygoottius on yhdistetty HIV-1-infektion vastustuskykyyn ja taudin hitaaseen etenemiseen AIDSiksi. Heterotsygoottius on aina liittynyt parempaan virusvasteeseen antiretroviraaliseen hoitoon. Vaikka Delta 32 -variantista voi olla hyötyä isännälle HIV-infektioissa ja niihin liittyvissä infektioissa, siitä voi olla haittaa muissa infektioissa, kuten puutiaisaivotulehduksessa ja Länsi-Niilin viruksessa6,7. Tämä johtuu siitä, että CCR5 on vuorovaikutuksessa eri patogeeniluokkien kanssa eri mekanismeilla, mikä johtuu immuunijärjestelmän infektiovasteen monimutkaisuudesta. Tutkimuksissa on arveltu, että variantti vaikuttaa infektion jälkeiseen tulehdusprosessiin, joka voi vahingoittaa kudoksia ja johtaa patologian lisääntymiseen ja infektion tappavuuden lisääntymiseen, vaikka tämän hypoteesin ympärillä käydäänkin tällä hetkellä paljon keskustelua.
ihmisen CRISPR: Marraskuussa 2018 He Jiankui ilmoitti muokanneensa useita ihmisalkioita CRISPR-Cas9:n avulla. Alkiot luotiin kliinisessä kokeessa, jossa äiti oli HIV-1-negatiivinen, mutta isä HIV-1-positiivinen. Hän väitti, että kokeen tavoitteena oli muuttaa CCR5:tä CRISPR-Cas9-tekniikalla, jotta jälkeläiset olisivat vähemmän alttiita HIV-1-infektiolle ja jäljittelisivät Delta 32 -muunnosta. Nämä alkiot johtivat raskauteen, joka johti kaksostyttöjen, Lulun ja Nanan, syntymään. Prosessi ei johtanut delta 32 -muunnoksen kanssa identtisiin mutaatioihin, eikä kummallakaan tytöllä ollut identtisiä kopioita CCR5-geenistä.
Etiikka: Hänen kokeensa muokkasi vauvojen perimää ja on johtanut mutaatioihin sukusoluissa, jotka voivat siirtyä kenelle tahansa tytön tulevista jälkeläisistä. Tämä tarkoittaa, että kaikki muokkauksen negatiiviset vaikutukset voivat nyt siirtyä eteenpäin ja levittää mutaatioita, jotka eivät ole identtisiä luonnossa esiintyvän CCR5-D32-muunnoksen kanssa. Nämä variantit eivät ehkä ole onnistuneet tekemään CCR5:tä toimintakyvyttömäksi tai ne voivat aiheuttaa odottamattomia sivuvaikutuksia. On jo osoitettu, että henkilöt, joilla on CCR5-D32-muunnos, ovat alttiimpia tietyntyyppisille infektioille ja että heillä on sen seurauksena voimakkaampi sekundaarinen immuunivaste. Lululla ja Nanalla voi olla tai olla olematta näitä vaikutuksia, ja niillä voi olla muokkauksen seurauksena lisäsivuvaikutuksia.
Tilaus 3D-mallit
5 x 2.8 x 2 tuuman malli
1 x 0.6 x 0.4 tuuman malli
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. CCR5:n epitooppikartoitus paljastaa useita muodonmuutostiloja ja erillisiä mutta päällekkäisiä rakenteita, jotka osallistuvat kemokiinien ja coreceptorin toimintaan. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. Mutantti CCR5-alleelin rooli HIV-1:n siirtymisessä ja taudin etenemisessä. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 ja CCR5 ovat mikroglian HIV-1-infektion yhteisreseptoreita. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5-puutos lisää oireisen Länsi-Niilin virusinfektion riskiä. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Kemokiinireseptori CCR5 edistää leukosyyttien siirtymistä aivoihin ja selviytymistä Länsi-Niilin virusinfektiossa. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214
.