Hormonikorvaushoito (HRT) on edelleenkin tehokkain hoitomuoto vaihdevuosioireiden hoidossa, ja se auttaa myös jonkin verran osteoporoosin ehkäisyssä. Vaikeat tai vakavat sivuvaikutukset rajoittavat kuitenkin sen käyttöä. HRT:n on esimerkiksi osoitettu lisäävän rintasyövän määrää, ja Women’s Health Initiative (WHI) -tutkimuksessa konjugoitujen estrogeenien ja medroksiprogesteroniasetaatin yhdistelmän antaminen yli kahdeksan vuoden ajan johti kuolemaan johtavien sydän- ja verisuonitautitapahtumien lisääntyneeseen riskiin, mikä johti sen ennenaikaiseen lopettamiseen. Tällaisia tapahtumia esiintyy itse asiassa vain silloin, kun hormonihoito aloitetaan myöhään vaihdevuosien jälkeen, kun taas se saattaa itse asiassa suojata sydän- ja verisuonisairauksilta, jos se aloitetaan välittömästi vaihdevuosien alkaessa.
Naiset etsivät hormonihoidon korvikkeita lievittämään vaihdevuosioireiden aiheuttamia vaivoja, erityisesti kuumia aaltoja. Ihanteelliset tuotteet eivät olisi estrogeenisiä kohdussa ja rintarauhasessa ja lisäisivät veren hyytymistä. Kasviperäiset lääkkeet tunnustetaan yhä useammin vaihtoehdoksi hormoneille, ja lääkärit ja potilaat ovat halukkaita käyttämään niitä. On myös kliinistä näyttöä siitä, että tietyillä kasviperäisillä lääkevalmisteilla voi olla myönteisiä vaikutuksia joihinkin vaihdevuosille tyypillisiin vaivoihin.
Kaukoidän aasialaiset naiset, jotka perinteisesti syövät runsaasti soijaa, sairastuvat rintasyöpään harvemmin kuin kaukasialaiset naiset: kun japanilaiset naiset kuitenkin muuttavat Yhdysvaltoihin ja muuttavat ruokailutottumuksiaan, heidän naispuoliset lapsensa sairastuvat rintasyöpään kaukasialaisväestössä havaitulla tiheydellä. Tämä on synnyttänyt uskomuksen, että soija, mahdollisesti sen sisältämien estrogeenisten isoflavonien vuoksi, voi ehkäistä rintasyöpää. Aikuisilla rotilla 7,12-dimetyylibents(a)antraseenin (DMBA) aiheuttamat rintasyövät vähenivät yli 50 prosentilla isoflavoni genisteiinin avulla, mutta vain silloin, kun soijaisoflavonia annosteltiin peripubertaalisena aikana. Näiden tutkimusten tekijät ovat esittäneet, että varhaiset tapahtumat ovat ratkaisevia syövältä suojautumiselle, ja tämä on vahvistettu useissa muissa tutkimuksissa, joissa on myös selvitetty taustalla olevia molekyylimekanismeja . Nyt on yhä enemmän näyttöä siitä, että tämä pätee myös ihmisiin: Itse asiassa viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että japanilaiset tytöt, jotka muuttivat murrosiän jälkeen Yhdysvaltoihin, kehittivät huomattavasti vähemmän rintarauhaskarsinoomia kuin ne, jotka lähtivät Yhdysvaltoihin ennen murrosikää, tai heidän kaukasialaiset kollegansa .
Soija- tai puna-apilavalmisteita, jotka sisältävät estrogeenisiä isoflavoneja, on tutkittu intensiivisesti, mutta useimmissa kaksoissokkoutetuissa, plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin suositelluilla 50 mg:n päivittäisillä 50 mg:n isoflavonien päiväannoksilla, näillä valmisteilla ei ollut mitään merkittävää vaikutusta vaihdevuosioireita koskeviin vaivoihinkään eikä luustoa suojaavia vaikutuksia voitu havaita . Tällä annoksella isoflavonit eivät vaikuttaneet rintarauhasiin ja kohtuun; toisaalta 3-4 kertaa suuremmilla päiväannoksilla, joita naiset usein käyttävät paremman tehon toivossa, voi olla ei-toivottuja estrogeenivaikutuksia.
Cimicifuga racemosa (black cohosh)
Ei-hormonaalinen hoito luonnonlääkkeillä voi olla vaihtoehto, ja Cimicifuga racemosa (CR; synonyymi: Actaea racemosa) on luultavasti lupaavin saatavilla oleva vaihtoehto. Sen kliinistä tehoa ja turvallisuutta klimaattisten oireiden hoidossa on arvioitu useissa tutkimuksissa, ja tulokset ovat olleet pääasiassa myönteisiä. Amerikan alkuperäiskansojen intiaanit ovat perinteisesti käyttäneet CR:ää kipeisiin lihaksiin ja niveliin, hermosärkyihin, nivelreumaan, kuukautiskramppeihin ja yleisempiin gynekologisiin vaivoihin. CR on peräisin Yhdysvalloista, ja sitä viljellään nyt järjestelmällisesti myös Euroopassa. CR-uutteita on markkinoitu Saksassa vuodesta 1956 lähtien, ja tätä kasviperäistä lääkettä koskevasta tieteellisestä tiedosta on laadittu yhteenveto useissa monografioissa, muun muassa ESCOP:n monografiassa, joka johti siihen, että EMA:n kasviperäisiä lääkevalmisteita käsittelevä komitea julkaisi yhteisön kasviperäisen monografian Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma . Yhteisön monografia ei kata ravintolisämarkkinoilla olevia Aasian Cimicifuga-lajeja sisältäviä valmisteita, joita ei ole koskaan testattu kliinisesti ja jotka saattavat sisältää aivan erilaisia yhdisteitä, eikä niitä voida pitää samankaltaisina kuin CR-uutteita.
Cimicifuga racemosalla ei ole estrogeenistä vaikutusta eikä se sitoudu estrogeenireseptoreihin (ER)
Lähes kolmekymmentä vuotta sitten CR:n isopropanoliuutteen kuvattiin sisältävän estrogeenistä isoflavonia formononetiinia, mutta myöhemmät tutkimukset, jotka on tehty erilaisilla CR-uutteilla, eivät ole vahvistaneet tätä löydöstä. In silico-, in vitro- ja in vivo -eläin- ja kliiniset todisteet, jotka on kerätty pääasiassa CR:n vesi-/etanoliuutteella BNO 1055* tehdyissä kokeissa, osoittavat, että kaikki tähän mennessä testatut CR-uutteet eivät sisällä estrogeenisiä yhdisteitä.
Estrogeenisten yhdisteiden pitäisi sitoutua estrogeenireseptoreihin (ER). Sekä ERα että ERß on kloonattu ja niitä on käytetty in vitro sitoutumistutkimuksissa BNO 1055 CR-uutteella . Mikään uutteen sisältämä yhdiste ei sitoutunut rekombinanttiseen ERα:han tai ERß:ään (kuva 1a, b).
Estradioli (E2) syrjäyttää radioaktiivisesti leimatun E2:n rekombinantista ihmisen. a estrogeenireseptorista (ER) ERα; (b) ERß. BNO 1055 CR -uute ei syrjäytä radiomerkittyä E2:ta kummastakaan reseptorin alatyypistä
Estrogeeniyhdisteet stimuloivat estrogeenireseptivisten ihmisen rintarauhaskarsinoomasolujen lisääntymistä. MCF-7-karsinoomasolulinjassa, joka on laajimmin käytetty solulinja, jolla on estrogeenin vastaanotto-ominaisuuksia, CR:n isopropanoliuute tai BNO 1055 CR -uute pikemminkin estävät kuin stimuloivat proliferaatiota (kuva 2). Maitorauhaskudos ja MCF-7-solut ilmentävät aromataaseja, jotka voivat lisätä estrogeenien saatavuutta maitorauhasissa aromatisoimalla androgeenit estrogeeneiksi. Tätä muuntumista esti etanolinen CR-uute MCF-7-soluissa , mikä viittaisi uutteen joihinkin rintasyövältä suojaaviin vaikutuksiin.
CrbNo 1055:n vaikutukset MCF-7-solujen proliferaatioon. ERα:ta ilmentävän ihmisen rintasyövästä peräisin olevan MCF7-solulinjan proliferaatiota stimuloi estradioli (E2). CR BNO 1055 -uute estää näiden solujen proliferaatiota annosriippuvaisesti
CR:n vaikutukset rintarauhaseen ja kohtuun testattiin ovariektomoituneilla (ovx) rotilla, OECD:n suosittelemalla mallilla oletettujen estrogeenivaikutusten tutkimiseksi . Eläimiä hoidettiin suun kautta BNO 1055 CR -uutteella 3 kuukauden ajan. Kontrollieläimet saivat joko näennäis- tai estrogeenihoitoa. Ote ei vaikuttanut ovx-rottien lobulo-alveolaariseen ja ductuslaitteistoon, kun taas estradiolia (E2) sisältävä ruoka johti lobulien ja ductuksen massiiviseen stimulaatioon (kuvat 3a-f) . DMBA:lla hoidetuille Sprague-Dawley-rotille kehittyi tyypillisiä rintarauhaskasvainrakenteita, joita estettiin antamalla suun kautta isopropanolista CR-uutetta .
a-c Rintarauhasten histologinen ulkonäkö (a) kontrolli ovx, (b) ovx + E2, (c) ovx + CR BNO 1055. Estradioli (E2) stimuloi lobulien määrää maitorauhasissa (b), mutta ei näennäisnäytteellä (a) eikä CR BNO 1055 -uutteella käsitellyillä eläimillä (c). D: kanava; F: rasva; L1: Lobulus 1; L2: Lobulus 2. d-f Histomorfometrinen arviointi histologisista valmisteista 3 kuukauden kuluttua ruokaa kohti ovx-rotilla. d E2:n ja CR:n vaikutukset lobulusten lukumäärään 1/mm2; (e) E2:n ja CR:n vaikutukset lobulukseen 2/mm2; (f) E2:n ja CR:n vaikutukset kanavien lukumäärään/mm2. E2 sai aikaan merkittävän stimulaation lobulustyypin 1 (d) ja 2 (e) ja kanavien (f) osalta (*p < 0,05 vs. kontrolli, ovx). CR: Cimicifuga racemosa BNO 1055; E2: Estradioli; lob: Lobulus; ovx: ovariektomoidut; sf: soijaton ruoka (*p < 0.05 vs. sham- ja vs. CR-hoito)
Laajaan, 6 kuukautta kestäneeseen kliiniseen tutkimukseen varhaisessa postmenopausaalisessa iässä olevilla naisilla BNO 1055 ei vaikuttanut mammografiakuvauksin määritettyyn rintarauhasen tiheyteen eikä kohdun limakalvojen paksuuteen . Isopropanolinen CR-uute, jota testattiin 65 naisella, joille tehtiin mammografia ja rintojen ohutneula-aspiraatiobiopsiat, ei lisännyt mammografista rintojen tiheyttä tai solujen proliferaatiota . 50:llä tamoksifeenihoitoa saavalla rintasyöpäpotilaalla tehdyssä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa isopropanolinen CR-uute, jota annettiin kuuden kuukauden ajan, vähensi merkittävästi psyko-vegetaatio-oireita, jotka mitattiin vaihdevuosien arviointiasteikolla (Menopause Rating Scale, MRS) . Hiljattain julkaistussa tapauskontrollitutkimuksessa, johon osallistui 949 rintasyöpäpotilasta, osoitettiin, että useiden mustakoisovalmisteiden käytöllä oli merkittäviä rintasyöpää suojaavia vaikutuksia . Lopuksi CR-uutteista saatujen 2,5 %:n triterpeenien saannin vaikutuksia verrattiin triterpeenejä pieniä määriä sisältävän uutteen vaikutuksiin, eikä erityisiä estrogeenivaikutuksia rintoihin havaittu.
Tähän mennessä kerätyt todisteet viittaavat siis pikemminkin suojaavaan kuin vahingolliseen vaikutukseen rintarauhaseen.
Ovx-rottien kohdun paino kasvaa vasteena estrogeeniseen ärsykkeeseen . Tätä eläinmallia hyödyntävissä tutkimuksissa useat CR-uutteet eivät aiheuttaneet kohdun painon kasvua . Kohdun histologia ja estrogeenin säätelemien geenien ilmentyminen kohdussa pysyivät muuttumattomina, kun taas E2-hoito aiheutti tyypillisiä estrogeenivaikutuksia (kuva 4a, b) .
E2:n ja CR BNO 1055:n (12 viikkoa p.o.) vaikutukset ovx-rotilla (a) kohdun painoon ja (b) IGF-1:n geeniekspressioon kohdussa. E2 stimuloi merkittävästi ovx-rottien kohdun painoa (a) ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1 (IGF1) geeniekspressiota (b). E2:n stimuloiva vaikutus kohdun painoihin välittyy osittain E2:n stimuloiman insuliinin kaltaisen kasvutekijän geenin (IGF 1) välityksellä (*p < 0,05 vs. kontrolli ja vs. CR 100). CR: Cimicifuga racemosa; E: estradioli; IGF: insuliinin kaltainen kasvutekijä; ovx: ovariektomoidut
Plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa BNO 1055 CR -uutteella ei ollut vaikutuksia kohdun limakalvoon, toisin kuin estrogeenivalmisteella, joka stimuloi kohdun limakalvon paksuuden lisääntymistä vaginaalisella ultraäänellä mitattuna . Pisimmässä koskaan CR:llä tehdyssä kliinisessä turvallisuustutkimuksessa samaa CR-valmistetta testattiin vuoden ajan ja endometriumin turvallisuutta arvioitiin kudoksen histologisella arvioinnilla. Yli 300 testatulla potilaalla ei havaittu yhtään tapausta, jossa kohdun limakalvon poikkeavuutta olisi ilmennyt .
CR:n teho klimaattisissa vaivoissa
Ovariektomatisoidut rotat kärsivät kuumia aaltoja, joita esiintyy yhtä usein kuin LH-pulsseja. Kapur ym. ovat osoittaneet, että ovx-rottien ihon lämpötila nousee säännöllisin väliajoin (kuva 5) ja näiden pulssien seurauksena ovx-rottien ihon keskilämpötila on huomattavasti korkeampi kuin ehjillä yksilöillä. Todennäköisesti yliaktiivinen pulssigeneraattori aiheuttaa kuumia aaltoja myös ovx-rotilla, samoin kuin postmenopausaalisilla naisilla. Vesietanolisen BNO 1055 CR -uutteen ja isopropanolisen CR-uutteen vaikutus ovx-rottien kuumia aaltoja aiheuttaviin kuumiin aaltoihin on osoitettu. Ovx-rotilla ihon lämpötila oli korkeampi kuin BNO 1055 CR -uutteella hoidetuilla eläimillä (kuva 6). Näin ollen voidaan turvallisesti päätellä, että CR-uutteet eivät vähennä ovx-rottien kuumia aaltoja estrogeenisten vaan pikemminkin ei-estrogeenisten, välittäjäaineiden kaltaisten aineiden kautta.
Ovx-rottien ja ehjien rottien iholämpötila. Tyypillisiä ovx-rotan ihon alle mitatun ihon lämpötilan vaihteluita ei havaita ehjillä tai BNO 1055 CR -uutteella käsitellyillä eläimillä (Skannaukset 5 minuutin välein; n ovx, sf; ehjä, sf; Ÿ ovx). CR: Cimicifuga racemosa; ovx: ovariektomia; sf: soijaton ruoka
Ihonlämpötilat käsittelemättömillä ja CR:llä käsitellyillä rottiaineilla oviektomian jälkeen. Kuumuushäiriöiden puuttuminen ennen ovx:tä johtaa huomattavasti alhaisempaan ihon lämpötilaan kuin ovx-rotilla. Ihon lämpötila ovx CR BNO 1055 -hoidetuilla eläimillä on myös merkittävästi alhaisempi kuin sham-hoidetuilla ovx-eläimillä (# p < 0,05 vs. ehjä; * p < 0,05 vs. ovx). CR: Cimicifuga racemosa; ovx: ovariektomoidut
Kliiniset tutkimukset
Monissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu, että black cohosh -uutteet vähentävät kuumia aaltoja. Useimmat näistä tutkimuksista olivat kuitenkin avoimia ja kontrolloimattomia tai niissä käytettiin liian suuria uuteannoksia. Sen sijaan useat hyvin toteutetut, kaksoissokkoutetut, plasebokontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että CR-juurakosta saaduilla uutteilla on suotuisia vaikutuksia ilmasto-oireisiin.
Tunnistettiin neljätoista satunnaistettua, plasebo- tai vertailukontrolloidun lääkkeen avulla tehtyä tutkimusta, joissa tutkittiin erilaisia ilmasto-oireita (taulukot 1-3). Kaikissa tutkimuksissa, joissa käytettiin yksinomaan apteekeissa myytäviä eurooppalaista alkuperää olevia valmisteita, saatiin myönteisiä tuloksia, jotka paransivat tilastollisesti merkitsevästi ilmasto-oireita. Kolmea lukuun ottamatta kaikissa tutkimuksissa käytettiin joko isopropanoliuutetta tai 40 mg:n vesipitoista/etanoliuutetta kasvin kuivatusta juurakosta (määrä, joka vastaa 4-8 mg:aa kuivauutetta). Toisaalta neljässä (kolmessa yhdysvaltalaisessa ja yhdessä australialaisessa) tutkimuksessa, joissa käytettiin paljon suurempia uuteaineannoksia (jopa 160 mg kuivauutetta, mikä vastaa 1600-3200 mg kuivattua CR-juuraketta), saatiin negatiivisia tuloksia. Näiden tutkimusten tuloksia voidaan tulkita joillekin farmakologisesti vaikuttaville aineille, erityisesti D2-reseptoriantagonisteille, tyypillisten käänteisen U:n muotoisen annos-vaikutus-käyrän (IUSDEC) farmakodynaamisten ominaisuuksien valossa.
Lisäksi , markkinoilla on useita ja erilaisia valmisteita, joilla on erilaiset laatuvaatimukset, ja huonolaatuisen valmisteen käyttö voi vaikuttaa suuresti kliinisen tutkimuksen tulokseen. Esimerkiksi yhdentoista Yhdysvaltain markkinoilla saatavilla olevan kaupallisen CR-valmisteen analyyttiset profiilit analysoitiin korkean suorituskyvyn nestekromatografian avulla: yli kolmasosassa niistä oli merkkejä väärän merkin antamisesta ja väärentämisestä, ja ne sisälsivät todennäköisesti muitakin ilmoittamattomia lajeja kuin C. racemosa .
Taulukkoon 1 on koottu kolme tutkimusta, jotka edelleen korostavat CR-uutteiden tehoa. Yhdessä ei-kontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin maitorauhassyöpäpotilailla , CR-uute lievitti menestyksekkäästi ilmasto-oireita. Kaksi muuta tutkimusta tehtiin Venäjällä. Yhdessä niistä 126:aa oophorektomoitua naista, jotka kärsivät voimakkaista klimaattisista vaivoista, hoidettiin BNO 1055 CR -uutteella, kun taas 120 sai tavanomaista systeemistä oireenmukaista hoitoa (diureetteja, rauhoittavia lääkkeitä) . CR-ryhmässä havaittiin huomattavasti suurempia suotuisia vaikutuksia kuin kontrolliryhmässä.
Samankaltaisia tuloksia saatiin toisessa tutkimuksessa, johon osallistui ylipainoisia ja lihavia potilaita ja jossa raportoitiin lisäksi suotuisia vaikutuksia useisiin aineenvaihdunnallisiin parametreihin, kuten paastoglukoosiin ja insuliiniresistenssiin.
CR:n vaikutukset kuumiin aaltoihin
Kaikkien tähän mennessä tutkittujen nisäkkäiden lisääntymistilassa säännöllisesti esiintyvät gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) pulssit stimuloivat aivolisäkettä normaaliin sykkivään luteinisoivan hormonin (LH) vapautumiseen; tämä tapahtuu normaalisti toimivan hypotalamuksen GnRH-pulssigeneraattorin läsnä ollessa. Estrogeenien puuttuessa, eli postmenopausaalisilla naisilla tai ovx-rotilla, GnRH-pulssigeneraattori on yliaktiivinen. Tämä johtaa korkeisiin seerumin LH-pulsseihin ja siten huomattavasti korkeampiin seerumin gonadotropiinipitoisuuksiin verrattuna normaaleilla tai estrogeenilla hoidetuilla yksilöillä todettuihin pitoisuuksiin. Perimenopausaalisessa tilassa monet naiset kärsivät klimaattisista vaivoista, joista kuumat aallot ovat kaikkein hankalimpia. Kuumien aaltojen esiintyminen korreloi merkittävästi veressä olevien LH-pulssien kanssa, jotka ovat seurausta hypotalamuksen GnRH-neuronien faasisesta ja synkronisesta yliaktivoitumisesta. Tämä aiheuttaa sykkivää GnRH:n vapautumista portaalisiin verisuoniin, jotka yhdistävät hypotalamuksen aivolisäkkeen etuosan aivolisäkkeeseen. GnRH-pulssigeneraattorin yliaktiivisuus johtuu hermovälittäjäaineiden vapautumisen säätelyhäiriöstä. Estrogeenin säätelemä, koordinoitu serotoniinin, γ-aminovoihapon (GABA) ja katekoliamiinien (dopamiini, noradrenaliini) vapautuminen hypotalamuksessa on ratkaisevan tärkeää sykkivän LH:n vapautumisen kannalta. Rottien ovariektomia johtaa tyypilliseen sykkivään LH:n vapautumiseen (kuva 7a, b), jota nähdään myös postmenopausaalisilla naisilla, kun taas estradioli estää sitä .
Luteinisoivan hormonin vapautuminen ovx-rotilla. a Kontrolli, 2 %:n kremofoorin käyttö; b) ovx-rotat, E2:n käyttö 3,5 μg iv. Aivolisäkkeen pulssimainen LH:n vapautuminen tapahtuu samalla taajuudella kuin ihonalaisesti mitatut lämpötilapulssit (kuumotukset). Tämä viittaa yhteiseen hypotalamuksen mekanismiin, joka synnyttää kuumia aaltoja ja LH-pulsseja (a). Pulssimainen LH:n vapautuminen estyy voimakkaasti estradioli-injektiolla (b). Appl: applikaatio; E2: estradioli; iv: laskimonsisäinen
Viime aikoina selvitimme, sisältääkö BNO 1055 CR -uute aineita, jotka sitovat sellaisten välittäjäaineiden reseptoreita, joiden tiedetään olevan osallisina kuumien aaltojen synnyssä (Wuttke ja Seidlová-Wuttke, julkaisematon). Pystyimme osoittamaan, että BNO 1055 sisältää aineita, jotka sitoutuvat rotan aivoista eristettyihin dopamiini-, noradrenaliini- ja serotoniinireseptoreihin (5-hydroksitryptamiini: 5-HT) (kuva 8a-c). Serotoniinerginen aine on todennäköisesti 5-metyyliserotoniini, jonka esiintyminen on jo osoitettu CR-uutteessa . Dopaminergisten, noradrenergisten ja serotonergisten aineiden lisäksi BNO 1055 CR:n vesi-/etanoliuute sisältää GABAergisia yhdisteitä. Kliinisesti GABAergiset lääkkeet, kuten gabapentiini, ja serotonergiset yhdisteet, kuten 5-HT:n takaisinoton estäjä fluoksetiini, voivat vähentää kuumia aaltoja . Useiden BNO 1055:stä eristettyjen triterpeenien on osoitettu sitoutuvan GABA-reseptoreihin, joten CR-uutteissa esiintyvät aineet, joilla on välittäjäaineiden kaltaisia ominaisuuksia, voivat ainakin osittain olla vastuussa CR-uutteiden tehosta ilmastovaivojen ehkäisyssä. Estrogeenien puuttuessa tai estrogeenireseptorien ollessa estyneinä, kuten tamoksifeenihoidon yhteydessä, näiden eksitatoristen ja inhiboivien välittäjäaineiden vapautuminen näyttää liioitellulta, ja ne leviävät lämpöä ja sydäntä sääteleviin hypotalamuksen neuroneihin, mikä aiheuttaa kuumia aaltoja ja takykardiapuuskia monilla vaihdevuosioireisilla naisilla (kuva . a Noradrenaliini-RBA; b) dopamiini-RBA; c) serotoniini-RBA. Reseptorivalmisteet ovat peräisin rotan aivokudoksesta. Radioaktiivisesti leimatut DA, NE ja 5-HT sitoutuvat omiin reseptoreihinsa, ja aineet, joilla on affiniteetti kyseiseen reseptoriin, syrjäyttävät radioleimatun välittäjäaineen. Tämä osoittaa, että BNO 1055 CR -uute sisältää NE-, DA- ja 5HT-mimeettisiä aineita. CR: Cimicifuga racemosa
Kuvio9
Funktionaalinen piktogrammi, joka kuvaa GnRH:n impulssin generaattoria, kuumia aaltoja ja neurotransmittereita. a yksilöt, joilla on toimivat munasarjat, kuten premenopausaaliset naiset tai ehjät jyrsijät; b) estrogeenipuutteiset, kuten postmenopausaaliset naiset tai ovariektomoidut jyrsijät. Toimivien munasarjojen läsnä ollessa stimuloivien ja inhiboivien välittäjäaineiden cocktail hypotalamuksessa aiheuttaa GnRH:ta tuottavien neuronien säännöllisen, vaiheittaisen ja synkronisen aktivoitumisen, mikä johtaa GnRH:n normaaliin sykkivään vapautumiseen portaalisiin verisuoniin, jotka yhdistävät hypotalamuksen ja aivolisäkkeen etuosan. Tämä sykkivä malli on tärkeä LH:ta ja FSH:ta tuottavien solujen GnRH-reseptorien normaalille herkkyydelle ja siten normaalille lisääntymisterveydelle. Munasarjojen steroidien puuttuminen aiheuttaa välittäjäaineiden epätasapainon ja GnRH-neuronit ovat ylistimuloituja, mikä johtaa korkeisiin GnRH-pulsseihin ja näin ollen korkeisiin LH- ja FSH-pitoisuuksiin seerumissa. Näissä olosuhteissa häiriintyneet välittäjäaineet siirtyvät lämpötilaa ja sydäntä sääteleviin neuroneihin, mikä aiheuttaa kuumia aaltoja ja takykardiaa
Kuusi kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, joka tehtiin 120:llä klimakteriapotilaalla ja jossa verrattiin serotoniinin takaisinoton estäjää fluoksetiinia ja CR:n vesipohjaista/etanolista uutetta (120 potilasta, 6 kuukautta) CR-uute vähensi 85 %:lla Kuppermanin vaihdevuosi-indeksillä mitatuista vaihdevuosivaivoista, kun fluoksetiiniryhmässä vastaava luku oli 62 %; fluoksetiini oli toisaalta odotetusti tehokkaampi masennuksen vähentämisessä.
Neuronien serotoniinin takaisinoton estäminen lisää tämän välittäjäaineen saatavuutta synaptisissa raoissa. Sekalaiset serotoniinin ja noradrenaliinin (NE) takaisinoton estäjät, jotka lisäävät 5-HT:n ja NE:n saatavuutta, ja klonidiini, joka on α2 NE-reseptorin agonisti, osoittautuivat tehokkaiksi vähentämään ilmasto-oireita : vastaavasti CR:stä peräisin oleva serotoniinianalogi 5-metyyliserotoniini on luultavasti osallisena ilmasto-oireiden vähentämisessä, vaikka CR:n suositellussa päivittäisessä CR-annoksessa oleva 5-metyyliserotoniinimäärä ei yksinään riitäkään vähentämään kuumia aaltoja. CR-uutteiden teho ilmasto-oireiden vähentämisessä johtuu todennäköisesti kaikkien välittäjäaineita muistuttavien yhdisteiden, kuten rakenteellisesti tunnistettujen serotoniinergisten ja GABAergisten aineiden sekä dopamiini- ja noradrenaliinireseptoreihin sitoutuvien, vielä tunnistamattomien yhdisteiden synergistisestä vaikutuksesta.
CR-uutteiden yleiset haittavaikutukset
Monissa plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa arvioitiin yleisiä haittavaikutuksia, joita esiintyi kahden johtavan CR-valmistemerkin hoidossa, ja ne on lueteltu taulukoissa 4 ja 5 (Osmers ym. ). Kaikki haittatapahtumat, riippumatta syy-yhteyden arvioinnista, on lueteltu 3 tutkimuksen osalta esiintymistiheyden mukaan.
Lukuun ottamatta mahdollista vaikutusta rasva-aineenvaihduntaan, jota ei tähän mennessä ole voitu lopullisesti sulkea pois, Cimicifuga racemosa -valmisteilla ei ole havaittu yleisiä haittavaikutuksia.
Muutama vuosi sitten julkaistiin tapausraportteja, jotka viittasivat CR-valmisteiden mahdollisiin hepatotoksisiin vaikutuksiin. Tästä syystä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto kutsui koolle asiantuntijaryhmän (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland), joka pidettiin 22. marraskuuta 2004). Raportoituja tapauksia koskevan laajan keskustelun perusteella asiantuntijaryhmä päättelee, että CR-uute ei todennäköisesti ole maksatoksinen. Asiantuntijalausunnon julkaisemisen jälkeen mustakonnanmarjan maksatoksisuutta koskevien 30 raportin arvioinnissa päädyttiin siihen, että maksavaurio ei missään tapauksessa johtunut todennäköisesti tai varmasti syytetyistä valmisteista. Ravintolisätietoja käsittelevä asiantuntijakomitea päätti kuitenkin näiden tietojen perusteella, että mustajalkavihvilävalmisteet olisi merkittävä varoitusmerkinnällä . Useat katsaukset kuitenkin perustelivat Cimicifuga racemosa -valmisteiden turvallisuutta . Tuoreessa meta-analyysissä arvioitiin 5 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua ja kontrolloitua tutkimusta, joissa kaikissa ei raportoitu haitallisia vaikutuksia maksan toimintaan.