Chamisa on MDC:n nuorisokokouksen entinen puheenjohtaja. Hänet valittiin MDC:n tiedottajaksi puoluekokouksessa kesäkuussa 2006. Huhtikuussa 2011 Bulawayossa pidetyssä puoluekokouksessa hänet valittiin puolueen järjestösihteeriksi, tehtävä, joka aiemmin kuului Elias Mudzurille. Parlamentissa hän toimi puolustus- ja sisäasioiden, julkisen tilinpidon, tasa-arvo- ja nuorisoasioiden sekä liikenne- ja viestintäasioiden valiokuntien puheenjohtajana. Chamisa on myös paikallishallinnon, julkisten töiden & kaupunkikehityksen ja Afrikan, Karibian ja Tyynenmeren parlamentin jäsen. Hän on Zimbabwen kansallisen opiskelijaliiton entinen pääsihteeri.
Maaliskuussa 2007 hänen kimppuunsa hyökättiin Hararen kansainvälisellä lentokentällä, kun hän yritti lähteä maasta Belgiaan; hän joutui sairaalaan kallonmurtuman vuoksi. Zimbabwen nykytilanteesta hän sanoi: ”Turvallisuutta ei ole. Ei ole suojelua. Me kaikki olemme vaarassa.”
10. helmikuuta 2009 Morgan Tsvangirai nimitti Chamisan tieto-, viestintä- ja teknologiaministeriksi osana kansallisen yhtenäisyyden hallitusta. Virkaan astuttuaan hän ajautui kiistaan tiedotus- ja julkisuusministeri Webster Shamun kanssa siitä, minkä ministeriön tulisi käsitellä televiestintää. The Herald -lehti kertoi 10. huhtikuuta 2009, että presidentti Robert Mugabe oli siirtänyt televiestintäasiat liikenneministeriön vastuulle, jota johtaa Nicholas Goche. Chamisa ja Tsvangirai vastustivat tätä päätöstä sanomalla, että Mugabella ei ollut vallanjakosopimuksen ehtojen mukaan valtaa antaa yksipuolisesti televiestintää toiselle ministeriölle.
Chamisa toimi kabinettiministerinä helmikuusta 2009 heinäkuuhun 2013, kansallisen yhtenäisyyden hallituksen päättymiseen asti. Hän toimi myös Movement for Democratic Change -liikkeen (MDC-T) järjestösihteerinä. Hän menetti puolueen pääsihteerin paikan puolueen vuoden 2014 kongressissa Douglas Mwonzoralle. Chamisaa on syytetty siitä, että hän on estänyt muita nuoriso- ja opiskelijajohtajia pääsemästä lähemmäs puolueen puheenjohtajaa Tsvangiraita, minkä väitetään tarkoittavan hänen asemansa suojelemista. Tendai Bitin ja Elton Mangoman erottamisen jälkeen Chamisan ja Morgan Tsvangirain välit huonontuivat; Tsvangirain uskolliset eivät ilmeisesti pitäneet hänestä. Tsvangirai nimitti 16. heinäkuuta 2016 Chamisan MDC:n toiseksi varapuheenjohtajaksi Mudzurin ja Khupen rinnalle.
Kun puoluejohtaja Morgan Tsvangirai alkoi taistella paksusuolisyöpää vastaan, puolueessa alkoi syntyä valtataisteluita lähinnä kolmen varapuheenjohtajan Chamisan, Elias Mudzurin ja Thokozani Khupen välillä. Helmikuun 14. päivänä 2018 ilmoitettiin, että Tsvangirai oli menehtynyt paksusuolisyöpään sairaalassa, ja seuraavana päivänä puolueen kansallinen neuvosto nimitti Chamisan vt. puheenjohtajaksi 12 kuukaudeksi ja syrjäytti Mudzurin ja Khupen. MDC:n uutena puheenjohtajana hän otti hoitaakseen myös MDC-liiton johtajan tehtävät.
30. heinäkuuta 2018 Chamisa hävisi kiistanalaiset vaalit ZANU PF:n Mnangagwalle. Vaaleja on arvosteltu laajalti uskottavuuden puutteesta ja epäreiluudesta. Chamisa riitautti vaalituloksen Zimbabwen perustuslakituomioistuimessa, mutta hänen riitautuksensa hylättiin kustannuksella. Perustuslakituomioistuimen epäonnistuttua Chamisa kyseenalaisti oikeuslaitoksen riippumattomuuden ja on sittemmin luvannut kannattajilleen strategian varastetun vaalivoiton palauttamiseksi.
Chamisa väittää ZANU-PF:n hävinneen vaalit. Hänen väitteitään tukevat osittain EU:n tarkkailijat ja useat muut tarkkailijaelimet, jotka ilmoittivat, että vaalit eivät olleet vapaat ja oikeudenmukaiset.