OMIM Entry – * 107273 – CD69 ANTIGEENI; CD69

TEKSTI

T-lymfosyyttien aktivoituminen sekä in vivo että in vitro indusoi CD69:n ilmentymistä. Tämä molekyyli, joka näyttää olevan varhaisin lymfaattisen aktivaation aikana hankittu indusoituva solupinnan glykoproteiini, osallistuu lymfosyyttien proliferaatioon ja toimii signaalia välittävänä reseptorina lymfosyyteissä, luonnollisissa tappajasoluissa (NK-soluissa) ja verihiutaleissa (Cambiaggi ym., 1992).

Lopez-Cabrera ym. (1993) tunnistivat CD69:lle cDNA:n, jonka avoin lukukehys ennustaa 199 aminohapon proteiinia, jolla on tyypin II kalvotopologia. CD69-klooni hybridisoitui 1,7 kilotavun mRNA-lajiin, joka indusoitui ja hajosi nopeasti lymfosyyttien stimulaation jälkeen, mikä on johdonmukaista nopeiden hajoamissignaalien läsnäolon kanssa 3-kertaisella kääntämättömällä alueella. Proteiinisekvenssin homologiahaku osoitti, että CD69 kuuluu samaan tyypin II transmembraanireseptorien superperheeseen kuin luonnollinen tappajasolulektiini (NKG2; 161555), joka myös karttuu kromosomille 12.

Shiow ym. (2006) osoittivat, että hoito interferoni alfa/beta:lla (IFN-alfa/beta; 147660, 147640) -induktorilla polyinosiinipolysytidyylihapolla esti lymfosyyttien poistumista imukudoselimistä mekanismilla, joka oli osittain lymfosyyttien sisäinen. Transmembraaninen C-tyypin lektiini CD69 indusoitui nopeasti, ja CD69-nullisolut säilyivät heikosti imukudoksissa polyinosiinipolysytidyylihappokäsittelyn tai lymfosyyttisen choriomeningiittiviruksen aiheuttaman infektion jälkeen. Lymfosyyttien poistuminen edellyttää sfingosiini-1-fosfaattireseptori-1:tä (S1P1; 601974), ja IFN-alfa/beta esti lymfosyyttien reagointikykyä S1P1:lle. Sitä vastoin CD69-null-solut säilyttivät S1P1:n toiminnan IFN-alfa/beta-altistuksen jälkeen. Koekspressiokokeissa CD69 esti S1P1:n kemotaktista toimintaa ja johti S1P1:n downmodulaatioon. Reportaattorikokeessa ristikytkentä johti CD69/CD3-eta-kimiran yhteisristikytkentään ja aktivoitumiseen. CD69 koimmunoprecipitoitui S1P1:n mutta ei sukulaisreseptorin S1P3:n (601965) kanssa. Shiow ym. (2006) päättelivät, että CD69 muodostaa kompleksin S1P1:n kanssa ja säätelee sitä negatiivisesti ja että se toimii IFN-alfa/beta:n ja mahdollisesti muiden aktivoivien ärsykkeiden jälkeen edistääkseen lymfosyyttien kiinnittymistä imukudoselimiin.

Cambiaggi ym. (1992) tuottivat ja luonnehtivat lajien välisiä somaattisia soluhybridejä ihmisen aktivoitujen kypsien T-solujen ja hiiren BW5147-tymoomasolujen välillä. Hybrideissä havaittiin ihmisen kromosomien etupiirteistä segregaatiota. He havaitsivat klooneissa CD4- (186940) ja CD69-antigeenien yhteisekspressiota. Hybridien molekyyli- ja karyotyyppitutkimukset osoittivat, että CD69:ää koodaava lokus karttuu ihmisen kromosomille 12, samoin kuin CD4:n lokus. Vaikka CD69-antigeenin ilmentyminen on varhainen tapahtuma T-lymfosyyttien aktivoitumisen jälkeen ja vähenee nopeasti ilman eksogeenisia ärsykkeitä, niiden kehittämissä hybrideissä ilmentyminen oli konstitutiivista, samankaltaista kuin mitä esiintyy varhaisissa tymosyyttien esiasteissa ja kypsissä tymosyyteissä. Havainto viittaa siihen, että hiiren kateenkorvan tumasolujen genomilla on hallitseva vaikutus CD69:n konstitutiivisen ilmentymisen ohjaamisessa.

Somaattisten solujen hybridi-DNA-analyysin ja fluoresenssi-in-situ-hybridisaation avulla Lopez-Cabrera ym. (1993) määrittivät CD69-geenin 12p13-p12:een.

Sancho ym. (2003) analysoivat kollageenin aiheuttaman niveltulehduksen mallia villityyppisillä ja Cd69-puutteellisilla hiirillä ja havaitsivat, että Cd69 -/- -hiirillä niveltulehduksen ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat suuremmat ja T- ja B-solujen immuunivasteet II-tyypin kollageenin suhteen olivat pahentuneet. Muuntavan kasvutekijä-beeta-1:n (TGFB1; 190180) ja TGFB2:n (190220) tasot, jotka toimivat suojaavina tekijöinä kollageenin aiheuttamassa niveltulehduksessa, olivat pienentyneet Cd69 -null-hiirten tulehduspesäkkeissä, mikä korreloi proinflammatoristen sytokiinien lisääntymisen kanssa. Estävien anti-TGF-vasta-aineiden paikallinen injektio lisäsi niveltulehduksen vaikeusastetta ja proinflammatoristen sytokiinien mRNA-tasoja Cd69-villihiirissä mutta ei nollahiirissä. Sancho ym. (2003) päättelivät, että CD69 on autoimmuunireaktiivisuuden ja tulehduksen negatiivinen modulaattori syntetisoimalla TGFB1:tä, sytokiinia, joka puolestaan alentaa erilaisten proinflammatoristen välittäjäaineiden tuotantoa.

Esplugues ym. (2003) havaitsivat, että MHC-luokan I-puutteisten kasvainten kasvu oli huomattavasti vähäisempää Cd69 -/-hiirillä verrattuna villityyppisiin hiiriin. Parantunut kasvainvastaisuus liittyi T- ja NK-lymfosyyttien ja proinflammatoristen sytokiinien lisääntyneeseen paikalliseen kertymiseen ja vähentyneeseen Tgfb-tuotantoon. Anti-NK-soluvasta-ainehoito palautti kasvainten kyvyn kasvaa Cd69 -/-hiirillä. Kasvainten kasvun heikkeneminen lisääntyi hiirillä, joilla oli sekä Cd69- että Rag2-puutos (179616). Esplugues ym. (2003) päättelivät, että CD69 on kasvainvastaisten vasteiden negatiivinen säätelijä.