OMIM Entry – # 203800 – ALSTROM SYNDROME; ALMS

TEXT

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että Alstromin oireyhtymä (ALMS) johtuu homotsygoottisesta tai yhdistelmäheterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 2p13 sijaitsevassa ALMS1-geenissä (606844).

Alstromin oireyhtymä on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on ominaista etenevä kartioputkien dystrofia, joka johtaa sokeuteen, sensorineuraaliseen kuulon heikkenemiseen, lapsuusiän liikalihavuuteen, johon liittyy hyperinsulinemiaa, ja tyypin 2 diabetes mellitukseen. Dilatoivaa kardiomyopatiaa esiintyy noin 70 prosentilla potilaista imeväis- tai nuoruusiässä. Munuaisten vajaatoimintaa, keuhkojen, maksan ja urologian toimintahäiriöitä havaitaan usein, ja iän myötä kehittyy systeeminen fibroosi (yhteenveto Collin ym., 2002; Marshall ym., 2007).

Vaikka tässä häiriössä on monia yhtäläisyyksiä (retinitis pigmentosa, kuurous, lihavuus ja diabetes mellitus) Bardet-Biedlin oireyhtymään (209900), siinä ei esiinny mielenterveysongelmia, polydaktylia tai hypogonadismia (Alstrom ym., 1959). Verkkokalvovaurio aiheuttaa nystagmuksen ja varhaisen keskeisen näön menetyksen, kun taas perifeerinen näkö menetetään ensin, kuten muissa pigmentaarisissa retinopatioissa.

Weinstein ym. (1969) kuvasivat kahden veljeksen tilaa, joilla oli häiriö, joka heidän mukaansa ”muistuttaa Alstromin ja hänen työtovereidensa kuvaamaa häiriötä”. Pienistä kiveksistä ja kohonneista virtsan gonadotropiinipitoisuuksista huolimatta sekundaariset sukupuoliominaisuudet olivat normaalit. Liitännäislöydöksiä olivat sokeus, kuurous, liikalihavuus ja useat aineenvaihduntahäiriöt, kuten hyperurikemia ja kohonneet seerumin triglyseridi- ja pre-beeta-lipoproteiinipitoisuudet. Warren ym. (1987) seurasivat Weinsteinin ym. (1969) raportoimia veljeksiä. Molemmille kehittyi laajentuneen kardiomyopatian oireita suunnilleen samanikäisinä, 36 ja 37-vuotiaina. Sydänlihaksen fibroosia osoitettiin ruumiinavauksessa ja sydänlihaksen biopsiassa; sepelvaltimotautia ei löytynyt riittävästi selittämään sydänsairautta.

Charles ym. (1990) kuvasivat Alstromin oireyhtymän pariskunnan jälkeläisillä, jotka olivat sukua ensimmäisenä serkkuna yhden kerran poistettuina.

Connolly ym. (1991) kuvasivat Brittiläisen Kolumbian eristyksissä olevasta mennoniittiyhteisöstä kotoisin olevan 11-vuotiaan tytön, joka sairasti pigmenttiretinopatiaa, sensorineuraalista kuuroutta, liikalihavuutta, tyypin II diabetes mellitusta, hyperlipidemiaa ja acanthosis nigricans -oireyhtymää ja sairasti lisäksi kroonista aktiivista hepatiittia kahdeksanvuotiaana. Tämä sairaus on epätavallisen yleinen ranskalaisilla akadialaisilla, sekä Yarmouthin kreivikunnassa, Nova Scotiassa että Louisianassa, jossa oireyhtymä on saatettu sekoittaa Bardet-Biedlin oireyhtymään. Katso myöhemmin kuvaus akadialaisten tapauksista (Marshall et al., 1997).

Alter ja Moshang (1993) kuvasivat 11,5-vuotiaan pojan ja hänen 9-vuotiaan ja 10 kuukauden ikäisen sisarensa, joilla oli Alstromin tauti. Molemmilla oli kasvuhormonin puutos, mikä näkyi puutteellisena vasteena provokatiivisiin testeihin sekä alhaisina pitoisuuksina seerumin kasvuhormonin tiheissä yön yli otetuissa näytteissä. Potilaiden luusto oli kuitenkin pitkälle kehittynyt, varhaiskasvu oli normaalia ja IGF1-pitoisuudet olivat normaalit. Glukoosinsietokokeet osoittivat merkittävää insuliinin kohoamista ja glukoosi-intoleranssia, mikä vastaa insuliiniresistenssiä. Verkkokalvon varhaisen pigmenttirappeuman ja neurosensorisen kuulon heikkenemisen sekä lihavuuden lisäksi pojalla oli acanthosis nigricans. Molempien älykkyysosamäärä oli normaali.

Cohen ja Kisch (1994) kuvasivat kaksi sisarusta ja yhden veljen, joilla oli Alstromin oireyhtymän mahdollinen muunnosmuoto. Cohenin ja Kischin (1994) tutkimilla kolmella sisaruksella ja neljännellä sisaruksella, joka ei ollut käytettävissä tutkimukseen, oli oireyhtymän alkuperäiseen kuvaukseen sisällytetyt piirteet (verkkokalvon rappeutuminen, diabetes mellitus ja hermokuurous), mutta kaikkien oireyhtymä puhkesi paljon myöhemmin kuin aiemmin raportoiduilla potilailla, ja kaikki olivat hedelmällisiä ja tuottivat normaaleja jälkeläisiä, toisin kuin Millay ym. väittivät. (1986), jotka 15 Alstromin oireyhtymätapausta tarkastellessaan totesivat, että ”yhdenkään Alstromin tautia sairastavan potilaan, miehen tai naisen, ei ole koskaan tiedetty lisääntyvän”. Tarkkaan tutkituissa tapauksissa diabeteksen diagnoosia edelsi neuropaattiset vaivat tai ne osuivat samaan aikaan niiden kanssa, mikä mahdollisesti liittää hermokuuron yhteiseen hermoston haavoittuvuuteen tässä oireyhtymässä. Insuliiniresistenssiin viittasi kohonnut paastoinsuliinipitoisuus. Asianomaisesta miehestä tuli hypergonaalinen myöhemmällä iällä, mikä vastaa oireyhtymän osien myöhäistä puhkeamista.

Aynaci ym. (1995) kuvasivat diabetes insipiduksen yhdessä Alstromin oireyhtymän kanssa 16-vuotiaalla miespotilaalla. Yksi todennäköisesti sairastunut sisarus kuoli 3 vuoden iässä. Alstromin oireyhtymän piirteisiin kuuluivat sokeus varhaisesta iästä lähtien, verkkokalvon surkastuminen, syvä lihavuus ja diabetes mellitus.

Awazu ym. (1997) kuvasivat maksan toimintahäiriöitä sisaruksilla, joilla oli Alstromin oireyhtymä. Veljelle kehittyi maksaentsyymien kohoaminen 29 vuoden iässä. Maksabiopsia osoitti rasvamaksaa, lymfosyyttistä infiltraatiota ja paloittaista nekroosia. Sisarella oli kohonneita gammaglutamyylitransferaasiarvoja (137181) 10 vuoden iästä lähtien. Hänelle kehittyi askitesta, ruokatorven suonikohjuja ja splenomegaliaa parikymppisenä. Hän kuoli 26-vuotiaana, ja ruumiinavauksessa todettiin kirroosi. Awazu ja muut (1997) löysivät raportteja kahdesta japanilaisesta potilaasta, joilla oli Alstromin oireyhtymä ja joilla oli maksakirroosi. Alstromin oireyhtymän maksavaurio näyttäisi olevan ensimmäisenä kuvattu Connollyn ja muiden (1991) toimesta.

Marshall ym. (1997) kuvasivat suuren akadialaisen suvun, jossa oli 8 Alstromin oireyhtymää sairastavaa potilasta, joiden ikä oli kliinisen arvioinnin aikaan 4-26 vuotta. Sairastuneet henkilöt olivat peräisin tämän suvun viidestä ydinperheestä, ja he olivat yhteisen esi-isäparin jälkeläisiä. Kaikilla viiden sisarussuvun 10 vanhemmalla oli yhteinen esi-isäpari. Fenotyyppiin kuuluivat varhaislapsuuden retinopatia, etenevä sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen, runkopainotteinen lihavuus ja acanthosis nigricans. Lisäksi useimmilla testatuilla sairastuneilla havaittiin hyperinsulinemiaa ja hypertriglyseridemiaa normaaleilla kolesterolitasoilla. Ei-insuliiniriippuvainen diabetes mellitus (NIDDM) ja kasvun hidastuminen näyttivät olevan ikään liittyviä ilmenemismuotoja, jotka ilmenivät nuoruusiän jälkeen. Nuoremmilla sairastuneilla lapsilla ei ollut avointa hyperglykemiaa, ja he olivat normaalin pituisia tai keskimääräistä pidempiä ikäisekseen. Kahdeksasta lapsesta neljällä oli skolioosi, kahdella oli ollut lapsuusiän kardiomyopatia, kahdella oli kilpirauhasen vajaatoiminta, yhdellä oli maksan toimintahäiriö ja verenpainetauti, ja neljälle kehittyi astma. Seitsemällä lapsella kahdeksasta oli kehitysviivästymiä. Kaikkien testattujen henkilöiden luustoikä oli pitkälle edennyt. Marshall ym. (1997) tarkastelivat 49 Alstromin oireyhtymän tapausta, jotka on raportoitu Alstromin ym. ensimmäisen kuvauksen (1959) jälkeen. Suuri sukutaulu, josta 8 henkilöä oli peräisin, sisälsi ainakin 10 muuta Alstromin oireyhtymän tapausta. Sukulaisuuden jäsenet olivat aiemmin raportoineet Tremblay ja muut (1993). Myös Alterin ja Moshangin (1993) kuvaamat potilaat kuuluivat tähän sukuun. Marshall ja muut (1997) esittivät hyödyllisen ”aikajanan” (heidän kuvassaan 3), joka kuvaa kliinisiä ilmenemismuotoja, joita on havaittu johdonmukaisesti, ja löydöksiä, joita esiintyy joillakin mutta ei kaikilla Alstromin oireyhtymää sairastavilla potilailla iän edetessä.

Michaud ym. (1996) kuvasivat Alstromin oireyhtymän luonnollista kulkua kahdeksalla potilaalla, joita seurattiin 2-22 vuotta. Viidellä potilaalla neljästä perheestä todettiin 3 viikon ja 4 kuukauden iän välillä dilatoiva kardiomyopatia, joka oli oireyhtymän aiemmin tunnistamaton piirre. Valonarkuus ja nystagmus todettiin ensimmäisen kerran 5-15 kuukauden iässä. Elektroretinogrammi (ERG) osoitti aluksi vakavaa kartiovammaisuutta ja lievää (2:lla 8:sta) tai ei lainkaan (6:lla 8:sta) sauvojen osallistumista. Toistetut ERG:t, jotka otettiin 9 ja 22 vuoden iässä neljällä potilaalla, osoittivat sauvojen ja käpyjen sammuneita vasteita. Lihavuus kehittyi lapsuudessa seitsemällä potilaalla, kolmella ennen kahden vuoden ikää. Kuulovamma (5 potilaalla 8:sta) ja diabetes/glukoosi-intoleranssi (4 potilaalla 8:sta) diagnosoitiin ensimmäisen vuosikymmenen loppuun mennessä tai toisen vuosikymmenen aikana.

Russell-Eggitt ym. (1998) totesivat, että vuoden 1959 jälkeen maailmankirjallisuudessa oli raportoitu 37 Alstromin oireyhtymän tapausta. He tarkastelivat 22 tapauksen kliinisiä piirteitä, joka oli siihen mennessä suurin sarja, ja vertasivat niitä Bardet-Biedlin oireyhtymän piirteisiin (209900). Nämä 22 potilasta oli otettu vastaan Great Ormond Streetin lastensairaalassa Lontoossa edellisen 10 vuoden aikana. Huomionarvoista oli, että 22 tapauksesta 18:lla oli infantiili kardiomyopatia. Russell-Eggitt ja muut (1998) huomauttivat, että heidän laitoksessaan oli havaittavissa harhaa, joka kohdistui nuorempiin potilaisiin ja erityisesti niihin, joilla oli patologiaa, kuten kardiomyopatiaa. Alstromin oireyhtymää on lapsuudessa vaikea tunnistaa ilman lapsuusiän kardiomyopatian kehittymistä. Häiriötä ei useinkaan tunnisteta ennen kuin diabetes mellitus kehittyy toisella tai kolmannella vuosikymmenellä. Kyseessä on vaikea infantiili verkkokalvon dystrofia. ERG puuttuu tai on heikentynyt, ja sauvojen toiminta säilyy paremmin kuin kartioiden. Verkkokalvon dystrofia on etenevä, ja potilaan näöntarkkuus on 6/60 tai alle 10 vuoden iässä ja valon havaitseminen puuttuu 20 vuoden iässä. Alstromin oireyhtymän diagnoosia olisi harkittava lapsuusiän käpy- ja sauvasilmäisen verkkokalvon dystrofian yhteydessä, erityisesti jos paino on yli 90. persentiilin (kuten 16 tapauksessa 18:sta) tai jos lapsuusiän kardiomyopatiaa esiintyy.

Quiros-Tejeira ym. (2001) raportoivat Alstromin oireyhtymää sairastavasta potilaasta, jolla oli viitteitä laajasta maksasairaudesta, joka diagnosoitiin 5 vuoden iässä, ja joka sai sittemmin akuutin maksan vajaatoiminnan ja kuoli 8 vuoden iässä. He toivat esiin mitokondriovian mahdollisuuden tässä häiriössä.

Ozgul ym. (2007) raportoivat kolmesta turkkilaisesta sisaruksesta, joilla oli Alstromin oireyhtymä ja joita oli seurattu kliinisesti 20 vuoden ajan. Kaikilla oli varhain alkanut verkkokalvon rappeuma, jossa ei ollut valon havaitsemista, harmaakaihi, runko-osien lihavuus, hyperlipidemia, hiustenlähtö ja hyperostosis frontalis interna. Muita piirteitä olivat lievästi kohonnut seerumin kortisolipitoisuus, munuaisten vajaatoiminta, oligomenorrea, toistuvat keuhkoinfektiot, insuliiniresistenssi ja hepatomegalia. Kaikilla oli urologisia poikkeavuuksia, mukaan lukien virtsanjohtimen ja lantion liitoskohdan ahtauma ja kitalakejärjestelmän epämuodostumat. Yhden potilaan munuaisbiopsiassa todettiin mesangiaalinen proliferatiivinen glomerulopatia, johon liittyi hyaliininen arterioskleroosi ja lievä interstitiaalinen fibroosi. Kahdelle potilaalle kehittyi sensorineuraalinen kuulonalenema. Diabeteksen, sokeuden ja munuaisten vajaatoiminnan alkamisikä vaihteli tytöillä, mikä viittaa muiden geenien tai ympäristötekijöiden vaikutukseen. Epätavallisiin piirteisiin kuuluivat pes planus, ientulehdus, etuhampaiden vaalean keltainen-ruskea värjäytynyt kiille, multinodulaarinen struuma ja rakenteelliset munuaispoikkeavuudet.

Marshall ym. (2007) totesivat, että Alstromin oireyhtymää oli diagnosoitu noin 450 tapausta sen jälkeen, kun tila kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1959. He tarkastelivat häiriön kliinisiä piirteitä, diagnostisia kriteerejä ja hoitoa.

Khan ym. (2015) kuvasivat 19 peräkkäisen lapsen kliinisiä silmäpiirteitä retrospektiivisessä tapaussarjassa (2010-2014) ennen kuin heillä diagnosoitiin Alstromin oireyhtymä. Kaikilla lapsilla, jotka lähetettiin 2-18 vuoden iässä (mediaani 3 vuotta), todettiin olevan nystagmus ensimmäisten elinkuukausien aikana, merkittävää valonarkuutta ensimmäisen elinvuoden aikana ja symmetristä hyperopiaa esittelyhetkellä (3,50-8,00 diopteria; mediaani 5,5). Kaksitoista tutkittiin 2-3 vuoden iässä, jolloin useimmilla oli normaali tai lähes normaali silmänpohjan ulkonäkö. ERG-kuvaus, joka oli aina tallennettavissa tässä iässä (ja aina 7 vuoden ikään asti), osoitti kartiosauvojen toimintahäiriötä, usein lähes elektronegatiivisella aaltomuodolla. Yli 7-vuotiailla lapsilla oli verkkokalvon pigmenttiepiteelin värjäytymiä tyypillisesti ilman verkkokalvon sisäistä pigmenttimigraatiota, häränsilmän makulopatiaa, vahamaisen kiekon kalpeutta ja ERG:tä, jota ei voitu rekisteröidä. Bilateraalinen posteriorinen subkapsulaarinen kaihi todettiin viidellä vanhemmalla, 12-16-vuotiaalla lapsella. Alkuvaiheessa 19 lapsesta 11:llä oli yksi tai useampi Alstromin oireyhtymälle tyypillinen ekstraokulaarinen piirre (pois lukien lihavuus), mutta 8:lla 19:stä oli vain silmäsairauslöydöksiä (pois lukien lihavuus).

Alstromin ym. (1959) sukutaulutietojen perusteella autosomaalinen resessiivinen periytyminen näytti todennäköiseltä. Goldstein ja Fialkow (1973) päättelivät, että autosomaalinen resessiivinen periytyminen on kiistaton. He kuvasivat kolme sairastunutta sisarta ja huomauttivat, että hitaasti etenevä krooninen nefropatia ja acanthosis nigricans ovat piirteitä. Diabetes mellitus on tässä tilassa seurausta insuliiniresistenssistä. Epäillään kohde-elinten reagoimattomuutta muiden polypeptidihormonien, kuten vasopressiinin ja gonadotropiinien, vaikutukselle.

Rudiger ym. (1985) osoittivat, että Alstromin oireyhtymässä viljellyillä fibroblasteilla on normaali insuliinireseptorin sitoutuminen ja normaali insuliinin stimulaatio sekä glukoosinottoon, joka on varhainen vaikutus, että RNA-synteesiin, joka on myöhäinen vaikutus.

Lee ym. (2009) kuvasivat 18 kuukauden ikäisen taiwanilaisen pojan, jolla oli Alstromin oireyhtymä ja jolla he tunnistivat ALMS1-geenin eksonissa 16 19-bp:n deletionin, joka oli aiemmin löydetty toisesta taiwanilaisesta perheestä, jolla oli Alstromin oireyhtymä (Marshall ym., 2007). Poika, joka oli lihava, mutta jonka insuliini- ja glukoosipitoisuudet olivat normaalit 9 kuukauden iässä, aloitti kalorien rajoittamisen; seuraavien 9 kuukauden aikana hänen painoindeksinsä laski 25,0:sta 20,7:ään, ja 18 kuukauden iässä hänen insuliini- ja glukoosipitoisuutensa pysyivät normaaleina. Lee ja muut (2009) ehdottivat, että hyperinsulinemia on Alstromin oireyhtymässä toissijainen tapahtuma, joka voidaan ehkäistä varhaisella hoidolla.

Suuressa ranskalais-akadialaisessa Alstromin oireyhtymää sairastavassa ranskalaisessa akadialaisessa sukulaispolvessa tehdyn linkitystutkimuksen tuloksena ja koska oli viitteitä founder-efektistä, Collin ym. (1997) kykenivät käyttämään homotsygoottisuuskartoitusta tautilokuksen tunnistamiseksi. Genominlaajuisessa seulonnassa havaittiin haplotyyppijakauma kromosomissa 2 sijaitsevalla alueella kaikilla sairastuneilla henkilöillä. Kahden pisteen linkitysanalyysin tuloksena saatiin suurin lod-pistemäärä 3,84 merkin D2S292 kohdalla theta = 0,00. Testaamalla lisämarkkereita tautigeeni paikallistettiin 14,9 cM:n alueelle kromosomissa 2p14-p13 (ks. Collin et al., 1997, kuva 3). Pohjoisafrikkalaisessa perheessä Algeriassa Macari ym. (1998) tarkensivat Alstromin oireyhtymän lokuksen lokalisaation 2p13-p12:een, jolloin geeniväli pieneni 6,1 cM:iin. Collin ym. (1999) vahvistivat kartoituksen 2p13:een tekemällä linkitystutkimuksen 12 muussa perheessä. Suurin 2-pisteen lod-pistemäärä oli 7,13 (theta = 0.00) markkerin D2S2110 osalta ja suurin kumulatiivinen multipoint lod -pistemäärä oli 9,16 markkerin D2S2110 osalta. Meioottiset rekombinaatiotapahtumat paikallistivat ALMS1-lokuksen sisältävän kriittisen alueen 6,1 cm:n pituiselle väylälle, jota reunustavat merkit D2S327 ja D2S286.

Collin ym. (2002) havaitsivat kuuden sukuun kuulumattoman Alstromin oireyhtymää sairastavan perheen sairastuneissa jäsenissä homotsygoottisia tai yhdistelmäheterotsygoottisia mutaatioita ALMS1-geenissä (ks. esim. 606844.0001-606844.0003). Kirjoittajat ehdottivat, että ALMS1-geeni on todennäköisesti vuorovaikutuksessa geneettisten modifioivien tekijöiden kanssa, sillä osalla sairastuneista henkilöistä esiintyy lisäpiirteitä, kuten laajentunutta kardiomyopatiaa (Michaud ym., 1996), maksan toimintahäiriöitä (Connolly ym., 1991), kilpirauhasen vajaatoimintaa (Charles ym., 1990), miesten hypogonadismia, lyhytkasvuisuutta ja lievää tai keskivaikeaa kehitysviivästymää sekä tyypin II diabeteksen tavanomaisia liitännäiskomplikaatioita, kuten hyperlipidemiaa ja ateroskleroosia.

Hearn ym. (2002) tutkivat Alstromin oireyhtymää sairastavaa yksilöä, jolla oli familiaalinen tasapainoinen vastavuoroinen kromosomitranslokaatio, johon liittyy aiemmin epäilty Alstromin kriittinen alue: 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. He päättelivät, että tämä henkilö oli yhdistelmäheterotsygootti, joka kantoi toista translokaation häiritsemää geenikopiota ja toista intragenisen mutaation häiritsemää kopiota. He kartoittivat äidin alleelin 2p13-murtokohdan 1,7 kb:n genomifragmenttiin, joka sisälsi ALMS1-geenin eksoni 4:n ja eksoni 5:n alun; geenin isänpuoleisessa kopiossa he havaitsivat frameshift-mutaation. Hearn ja muut (2002) havaitsivat seitsemässä sairastuneessa perheessä kuusi erilaista ALMS1-geenin katkaisumutaatiota (ks. esim. 606844.0004-606844.0006). Hearn ym. (2002) totesivat, että ALMS1 oli ensimmäinen autosomaalinen resessiivinen ihmisen sairausgeeni, joka tunnistettiin tasapainoisen vastavuoroisen translokaation tuloksena.

Marshall ym. (2007) tunnistivat ALMS1-geenissä yhteensä 79 mutaatiota, mukaan lukien 55 uutta mutaatiota, 250:stä henkilöstä, joilla oli kliininen diagnoosi Alstromin oireyhtymästä ja jotka olivat peräisin 206:sta sukuun kuulumattomasta suvusta. Mutaatioita oli 32 eksonissa 16, 19 mutaatiota eksonissa 10 ja 17 mutaatiota eksonissa 8, mikä viittaa siihen, että nämä alueet ovat mutaatioiden hotspotteja. Yleisin alleeli oli 1-bp:n deletio (10775delC; 606844.0003), joka havaittiin 12 prosentissa mutatoituneista alleeleista. Yhteisiä haplotyyppejä havaittiin englantilaista alkuperää olevissa suvuissa, jotka kantoivat tätä alleelia, mikä viittaa perustajavaikutukseen. Genotyypin ja fenotyypin korrelaatioanalyysissä 58 potilaan osajoukossa havaittiin suuntaus tautia aiheuttaviin variantteihin eksonissa 16 ja vaikeampaan fenotyyppiin. Näillä potilailla oli taipumus sairastua verkkokalvon rappeutumiseen ennen yhden vuoden ikää (p = 0,02), urologisiin toimintahäiriöihin (p = 0,02), laajentuneeseen kardiomyopatiaan (p = 0,03) ja diabetekseen (p = 0,03). Eksoni 8:n muutosten ja puuttuvan, lievän tai viivästyneen munuaistaudin välillä havaittiin merkittävä yhteys (p = 0,0007).

Kolme turkkilaista sisarta, joilla oli Alstromin oireyhtymä, Ozgul ym. (2007) tunnistivat homotsygoottisen mutaation ALMS1-geenissä (606844.0007).

Kahdella serkulla, joilla oli Alstromin oireyhtymä turkkilaisesta sukutaulusta, Taskesen ym. (2012) tunnistivat homotsygoottiuden uuden Alu-retrotransposonin insertiolle ALMS1-geenin eksoniin 16 (606844.0008). Vakavasti sairastunut miespuolinen koehenkilö oli täysin sokea, ja hänellä oli molemminpuolinen sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen, lyhytkasvuisuus, lievä verenpainetauti, hypogonadismi, insuliiniresistenssi, hyperinsulinemia, tyypin 2 diabetes mellitus, hyperlipidemia, subkliininen kilpirauhasen vajaatoiminta, vasemman kammion hypertrofia, hepatosplenomegalia ja munuaisten vajaatoiminta; hän menehtyi akuutin maha-suolikanavan tulehduskohtauksen jälkeiseen useiden eri elinten toimintahäiriöön 14 vuoden iässä. Hänellä oli neljä vanhempaa veljeä, jotka olivat kuolleet tuntemattomiin syihin ensimmäisen elinvuotensa aikana. Hänen 6-vuotias naisserkkunsa sairastui varhaislapsuudessa näön heikkenemiseen ja liikalihavuuteen, ja hänellä oli hypertriglyseridemia, mutta muuten normaali maksa-, keuhko-, sydän- ja munuaistoiminta sekä normaali kuulo. Hänellä oli vanhempi veli, joka oli kuollut 6 kuukauden iässä tuntemattomasta syystä. ALMS1(Alu)-alleeli havaittiin 2:lla (6,9 %) 29:stä sairastumattomasta henkilöstä, jotka olivat samasta turkkilaisesta kylästä kuin sairastuneen sukutaulu, mutta sitä ei löytynyt 50:stä sukuun kuulumattomasta turkkilaisesta kontrollihenkilöstä. Sukupuun aiemmissa sukupolvissa ei ollut raportoitu Alstromin oireyhtymään viittaavia kliinisiä piirteitä, eikä kylässä tunnistettu muita sairastuneita henkilöitä.

Sulkevat tutkimukset

Collin ym. (1999) sulkivat pois transformoivan kasvutekijä-alfa-geenin (190170) Alstromin oireyhtymää aiheuttavasta geenistä.

Collin ym. (2005) loivat hiirimallin Alstromin oireyhtymälle käyttäen Alms1-geenin vangitsemaa ES-solulinjaa. Alms1 -/- -hiirille kehittyi samankaltaisia piirteitä kuin ALMS:ää sairastaville ihmispotilaille, mukaan lukien liikalihavuus, hypogonadismi, hyperinsulinemia, verkkokalvon toimintahäiriö ja myöhään alkanut kuulon heikkeneminen. Insuliiniresistenssi ja lisääntynyt ruumiinpaino ilmenivät 8-12 viikon iässä, ja hyperglykemia ilmeni 16 viikon iässä. Alms1 -/- -hiirillä esiintyi epänormaaleja kuuloaivorungon vasteita 8 kuukauden iässä. Varhaisessa vaiheessa havaittiin käpyjen ERG:n b-aaltovasteen heikkenemistä, jota seurasi fotoreseptorisolujen rappeutuminen. Elektronimikroskooppi paljasti solunsisäisten vesikkelien kertymisen fotoreseptorien sisempiin segmentteihin, kun taas immunohistokemiallinen analyysi osoitti rodopsiinin (RHO; 180380) virheellisen lokalisoitumisen ulompaan ydinkerrokseen. Collin et al. (2005) ehdottivat, että ALMS1:llä voi olla rooli solunsisäisessä liikenteessä.

Li ym. (2007) tutkivat Alstromin oireyhtymän hiirimallia, jossa Alms1-proteiini lopetettiin ennenaikaisesti 2130 aminohapon kohdalla. Homotsygoottisten mutanttihiirten primaariset fibroblastit ja munuaissolut ekspressoivat sekä mutantti-mRNA:ta että -proteiinia, ja niissä esiintyi normaaleja primaarisia värekarvoja ja mutanttiproteiinin normaali lokalisaatio. Homotsygoottisten mutanttihiirten paino kasvoi nopeammin kuin villityyppisten hiirten, mikä johtui lisääntyneestä rasvamassasta, ja niillä oli epänormaali veren lipidikemia, viallinen siittiöiden muodostus ja viallinen rodopsiinin kuljetus verkkokalvolla. Kuuden kuukauden iässä homotsygoottisille mutanttihiirille kehittyi useita laajentuneita kortikaalisia tubuluksia, ja vanhemmilla eläimillä havaittiin munuaisten proksimaalisten tubulusten värekarvojen häviämistä, mikä liittyi apoptoosi- tai proliferaatiokeskittymiin.