Punasolujen jakauman leveys (RDW) on viime aikoina yhdistetty sydän- ja verisuonitautien ja kokonaiskuolleisuuden riskiin.1,2 Taustamekanismit ovat edelleen selvittämättä, mutta korkea RDW voi johtua tulehduksesta tai huonosta ravitsemustilasta.3 Tulehdus ja aliravitsemus ovat tunnettuja syövän riskitekijöitä, ja krooninen tulehdus voi johtaa syöpään useissa elimissä.4,5,5
Uudemmat tapauskontrollitutkimukset ovat osoittaneet yhteyksiä RDW:n ja paksusuolen syövän sekä pahanlaatuisen sappitietukoksen välillä.6,7 Lisäksi RDW:n on osoitettu ennustavan syöpää potilailla, joilla on tahaton painonpudotus, ja olevan yhteydessä huonoon ennusteeseen potilailla, joilla on keuhkosyöpä ja multippeli myelooma.8-10 Koska aktiiviseen pahanlaatuiseen sairauteen liittyy pitkittynyt tulehdusreaktio ja tulehdusprosessit vaikuttavat RDW:hen,3,5,11 näiden aiempien tutkimusten retrospektiivinen rakenne tekee mahdottomaksi määrittää, onko korkea RDW syy-yhteydessä syövän kehittymiseen. Koska korkean RDW:n ja tulevan syövän kehittymisen tai taudin aktiivisuuden välisestä yhteydestä on vain vähän tietoa, teimme näin ollen laajan prospektiivisen väestöpohjaisen tutkimuksen arvioidaksemme RDW:n vaikutusta syöpäpotilaiden tulevaan syöpäriskiin, syövän vaiheeseen ja kuolleisuuteen.
Osallistujat rekrytoitiin Tromssan tutkimuksen neljännestä kyselytutkimuksesta, joka toteutettiin vuosina 1994-95. Yksityiskohtainen kuvaus tutkimusasetelmasta ja populaatiosta on julkaistu muualla.12 Alueellinen lääketieteellisen ja terveystutkimuksen eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen, ja kaikki 25 383 mukana ollutta tutkittavaa antoivat kirjallisen suostumuksensa osallistumiseen. Lähtötiedot kerättiin itse täytetyillä kyselylomakkeilla, verinäytteillä ja fyysisellä tutkimuksella.1 Syöpädiagnoosit, syöpätapaukset, syöpäasteet ja -paikat sekä syöpäpotilaiden kuolleisuus kirjattiin ilmoittautumispäivästä seurannan päättymiseen 31. joulukuuta 2010 asti. Kaikki Norjan väestön syöpädiagnoosit rekisteröidään Norjan syöpärekisteriin, ja tiedot kohortin syöpätapauksista saatiin yhdistämällä ne syöpärekisteriin 11-numeroisen yksilöllisen henkilötunnuksen avulla. Hiljattain tehdyssä tietojen laadun arvioinnissa Norjan syöpärekisterin kattavuus oli 98,8 prosenttia, ja 94 prosenttia tapauksista oli histologisesti todennettuja.13 Kuolleisuutta koskevat tiedot saatiin linkittämällä ne Norjan tilastokeskuksen kansalliseen kuolinsyyrekisteriin.
Statistiset analyysit tehtiin STATA-ohjelman versiolla 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). RDW:n ja syövän välistä yhteyttä koskevissa analyyseissä seurannan henkilöaika laskettiin ilmoittautumispäivästä siihen päivään, jolloin syöpä diagnosoitiin ensimmäisen kerran, siihen päivään, jolloin osallistuja kuoli tai muutti pois Tromssan kunnasta, tai tutkimusjakson loppuun, sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Coxin suhteellisen vaaran regressiomallia käytettiin, jotta saatiin raaka, sukupuoleen mukautettu ja monimuuttujainen mukautettu vaarasuhde (HR) ja 95 prosentin luottamusväli (CI) syövän esiintymiselle RDW-tasojen mukaan. Alinta RDW-kvartiilia käytettiin vertailuluokkana Cox-malleissa, ja ikää käytettiin aikaskaalana. Monimuuttujamalliin otettiin mukaan BMI, tupakointi, valkosolujen määrä ja hemoglobiini.
Syöpäpotilaiden RDW:n ja kokonaiskuolleisuuden välisen yhteyden analysoimiseksi henkilöaika laskettiin syöpädiagnoosin toteamisajankohdasta kuolinpäivään, muuttopäivään tai tutkimusjakson loppuun. Kolme alempaa RDW-kvartiilia yhdistettiin ja niitä käytettiin vertailuluokkana kuolleisuusanalyysissä.
Kokonaisuudessaan 1 191 miehellä ja 1 114 naisella diagnosoitiin syöpä 332 575 seurantavuoden aikana (mediaani 15,7 vuotta). Keskimääräiset RDW-tasot olivat 12,8 % miehillä ja 12,9 % naisilla. Sairaalalaboratoriossamme RDW:n viitealue on 11,7-14,5 %. Olemme aiemmin julkaisseet tietoja lähtötilanteen ominaisuuksista eri RDW-luokissa.2 Ikä, valkosolujen määrä, tupakoitsijoiden osuus ja anemiaa sairastavien osuus kasvoivat RDW-luokan noustessa, kun taas hemoglobiinipitoisuus laski. Anemiaa sairastavien osuus, joka on määritelty hemoglobiinipitoisuudeksi <12,0 g/dl naisilla ja <13,0 g/dl miehillä, oli suurempi naisilla kuin miehillä kaikissa RDW-luokissa, kun taas tupakoitsijoiden osuus lisääntyi selvemmin eri RDW-kvartiileissa miehillä kuin naisilla.
Monimuuttujakorjattu syöpäriski oli 30 % suurempi miehillä, jotka kuuluivat korkeimpaan verrattuna alimpaan RDW-kvartiiliin (HR 1,30, 95 % CI 1,07-1,59) (taulukko 1), ja miehillä, joiden RDW oli yli 95. prosenttipisteen (RDW ≥14,3 %), syöpäriski oli 83 % korkeampi kuin miehillä, joiden RDW oli yli 95. prosenttipisteen (RDW ≥14,3 %), syöpäriski oli 83 % korkeampi kuin miehillä, joiden RDW oli yli 95. prosenttipisteen (RDW ≥14,3 %, 95 % CI 1,43-2,22). Ilmeisesti RDW:n ja naisten syöpäriskin välillä ei ollut merkittävää yhteyttä (HR ylempi vs. alempi kvartiili: 1,09, 95 % CI 0,91-1,31) (taulukko 1). Naisten ositus iän (≥55 vuotta) mukaan osoitti kuitenkin, että vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevilla naisilla oli samanlainen riski sairastua syöpään kuin saman ikäryhmän miehillä. Korkeimpaan RDW-kvartiiliin kuuluvilla yli 55-vuotiailla naisilla oli 22 % suurempi riski sairastua syöpään kuin kolmeen alempaan kvartiiliin kuuluvilla naisilla (HR 1,22, 95 % CI 1,02-1,45) (tietoja ei ole esitetty).
Taulukko 1. Syövän esiintymisen riski.
Sukupuolikohtaiset ilmaantuvuusluvut (IR) ja vaarasuhteet (HR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) sairastuneelle syövälle punasolujen jakauman leveyden (RDW) kvartiilien (Q) mukaan ja 95. persentiilin yläpuolella.
Korkean RDW:n ja suurentuneen alueellisen ja distaalisen etäpesäkkeen riskin välillä oli yhteys diagnoosin toteamishetkellä vaihdevuosien jälkeisessä iässä olevilla miehillä ja naisilla (taulukko 2). Miehillä yhden prosentin lisäys RDW:ssä oli yhteydessä 21 %:n lisääntyneeseen alueellisen syövän leviämisriskiin (HR 1,21, 95 % CI 1,11-1,33) ja 19 %:n lisääntyneeseen distaalisen etäpesäkkeen riskiin (HR 1,19, 95 % CI 1,06-1,33) monimuuttujakorjauksen jälkeen (tietoja ei esitetty). Riskiestimaatit olivat olennaisesti samanlaisia naisilla.
Taulukko 2.
Syöpävaiheen ilmaantuvuusluvut (IR) ja vaarasuhteet (HR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) punasolujen jakauman leveyden (RDW) kvartiileittain (Q) ositettuna sukupuolen ja iän mukaan (vain naiset).
Syöpäpotilaita seurattiin keskimäärin enintään 3,9 vuotta ensimmäisen syöpädiagnoosin jälkeen (vaihteluväli 1 päivästä 15 vuoteen). RDW:n ja syöpädiagnoosin jälkeisen kuoleman välinen yhteys on esitetty taulukossa 3. Tänä aikana kuoli 500 (46 %) naispotilasta ja 590 (51 %) miespotilasta. Korkeimpaan RDW-kvartiiliin kuuluvilla miespuolisilla syöpäpotilailla oli 25 prosenttia suurempi riski kuolla seurannan aikana kuin kolmeen alempaan kvartiiliin kuuluvilla miehillä (HR 1,25, 95 % CI 1,05-1,49) monimuuttujakorjauksen jälkeen. RDW:n ja kuolleisuuden välinen yhteys hävisi, kun syöpä oli diagnoosihetkellä pitkälle edenneessä vaiheessa (HR kvartiili 4 verrattuna kvartiileihin 1-3: 1,09, 95 % CI 0,91-1,30). Naisilla oli samanlainen suuntaus, vaikkakaan riskiarvio ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR kvartiili 4 verrattuna kvartiileihin 1-3: 1,18, 95 % CI 0,97-1,43).
Taulukko 3.
Sukupuolikohtaiset vaarasuhteet (HR) 95 %:n luottamusväleineen syöpädiagnoosin jälkeisen kuoleman osalta (n=2305) punasolujen jakauman leveyden (RDW) kvartiilien (Q) mukaan.
Havaintojamme tukevat osittain aiemmat tutkimukset RDW:n ja syövän välisestä yhteydestä.6-9 Tapaus-verrokkitutkimuksessa RDW oli korkeampi 225 paksusuolen syöpää sairastavalla potilaalla verrattuna 494:ään syöpään sairastumattomaan kontrolliryhmään6 , ja sen raportoitiin olevan hyödyllinen väline hyvänlaatuisen ja pahanlaatuisen sappitietukoksen syiden erottamiseksi toisistaan.7 Koska piilevä syöpä voi vaikuttaa RDW:hen matala-asteisen tulehduksen kautta, jätimme pois 131 osallistujaa, joilla diagnosoitiin syöpä vuoden sisällä sisäänottopäivästä, jolloin keskimääräinen aika sisäänotosta diagnoosiin oli 9 vuotta. Lisäksi tehtiin herkkyysanalyysi pidentämällä poissulkemisväliä yhdestä vuodesta kahteen vuoteen tutkimukseen mukaan ottamisen ja syöpädiagnoosin välisestä ajasta (poissuljettiin vielä 127 koehenkilöä) ilman, että tämä vaikutti RDW:n mukaan laskettuihin syövän riskiarvioihin. Myöskään ajan lisääminen lähtötilanteesta syöpädiagnoosiin ylimääräisenä säätömuuttujana ei muuttanut tuloksia. Tuloksemme osoittavat siis, että altistumisen (RDW) ja lopputuloksen (todettu syöpä) välillä on selkeä ajallinen järjestys.
Ja vaikka alle 55-vuotiailla naisilla ei ollut yhteyttä RDW:n ja syövän välillä, yli 55-vuotiailla naisilla riski oli samanlainen kuin miehillä. Raudanpuuteanemian esiintyvyys on suurempi premenopausaalisilla kuin postmenopausaalisilla naisilla14 , ja RDW on vahvasti yhteydessä raudanpuuteanemiaan.15 Kohorttimme korkeimmassa RDW-kvartiilissa 22 %:lla alle 55-vuotiaista naisista oli anemia, kun taas vanhemmilla naisilla vastaava osuus oli 7 %. Kohortin ositus anemiatilanteen mukaan ja hemoglobiinipitoisuuden mukauttaminen eivät myöskään vaikuttaneet syöpäriskin arvioihin RDW:n mukaan (tietoja ei ole esitetty). Tuloksemme osoittavat, että anemia ja erityisesti raudanpuute eivät todennäköisesti ole syynä korkean RDW:n ja syöpäriskin väliseen yhteyteen. Ehdotamme, että muut mekanismit kuin anemia ja raudanpuute ilman anemiaa, kuten terveydentilan heikkeneminen ja sitä seuraava matala-asteinen tulehdus, voivat yhdistää korkean RDW:n syöpäriskiin. Vaihtoehtoisesti endogeeniset sukupuolihormonit saattavat suojata ennen vaihdevuosia olevia naisia syöpäriskiltä niiden joukossa, joilla on korkea RDW.
RDW liittyi tutkimuksessamme syöpäpotilaiden pitkälle edenneeseen syöpävaiheeseen ja huonompaan ennusteeseen. Vastaavasti kohonnut RDW oli yhteydessä pidemmälle edenneeseen syöpään ja huonompaan ennusteeseen tutkimuksessa, johon osallistui 146 multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta10 , ja kohonneen RDW:n, syövän vaiheen ja ennusteen välillä havaittiin korrelaatio keuhkosyöpäpotilaiden keskuudessa.9 Tässä tutkimuksessa RDW:n ja syöpäpotilaiden kuolleisuuden välinen näennäinen yhteys heikentyi huomattavasti sen jälkeen, kun se oli oikaistu syövän diagnoosin toteamisajankohtana vallinneen regionaalisen ja distaalisen metastaasin osalta. Nämä havainnot viittaavat siihen, että korkean RDW:n ja syöpään liittyvän kuolleisuuden välinen yhteys voisi selittyä korkean RDW:n ja pidemmälle edenneiden syöpävaiheiden välisellä yhteydellä diagnoosin tekohetkellä.
Havaitsimme annosriippuvaisen yhteyden RDW:n ja tulevan syövän riskin välillä miehillä ja naisilla, jotka olivat postmenopausaalisessa iässä. Ilmeinen yhteys RDW:n ja tapauskuolleisuuden välillä hävisi syövän vaiheen korjaamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että yhteys selittyy RDW:n kyvyllä ennustaa pitkälle edennyttä syöpää. Lisätutkimukset ovat perusteltuja alkuperäisten havaintojemme vahvistamiseksi ja taustalla olevan mekanismin tai mekanismien tutkimiseksi.