ARTIKLAT
Retrokollissi, anterocollis or head tremor may predict the spreading of dystonic movements in primary cervical dystonia
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Liikkumishäiriöiden yksikkö, neurologian ja neurokirurgian laitos, São Paulon liittovaltion yliopisto, São Paulo SP, Brasilia
ABSTRACT
TAUSTA JA TAVOITE: Harvat tutkimukset ovat pyrkineet kehittämään kaularangan dystonian (CD) kliinisiä ennustetekijöitä, jotka tähtäävät dystonisen liikkeen etenemiseen.
MENETELMÄ: Arvioimme retrospektiivisesti 73 potilasta, joilla oli primaarinen CD ja jotka saivat hoitoa Botulinumtoksiini tyyppi A:lla (BTX-A). Potilaat koottiin kahteen ryhmään dystonian leviämisen mukaan seurannan aikana: leviävä ja ei-levinnyt CD. Teimme binäärisen logistisen regressiomallin, jossa riippuvana muuttujana käytettiin kohdunkaulan dystonian leviämistä, ja pyrimme löytämään sellaiset muuttujat, jotka lisäävät leviämisriskiä.
TULOKSET: Logistisessa regressiomallissamme havaittiin seuraavat kovariaatit ja niiden riskisuhteet: taudin esiintymisaika >18,5 kk=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, pään vapina=1,6.
YHTEENVETO: Tautiaika >18,5 kuukautta, retrocollis, anterocollis ja pään vapina voivat ennustaa dystonisen liikkeen leviämistä muille kehon alueille CD-potilailla.
Key words: cervical dystonia, progression, retrocollis, anterocollis, head tremor.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Vain harvoissa tutkimuksissa arvioidaan primaarista kaularangan dystoniaa (CD) sairastavien potilaiden dystonisten liikkeiden etenemisen kliinisiä ennustetekijöitä kaulan alueen ulkopuolelle.
MENETELMÄ: Arvioimme takautuvasti 73 potilasta, joilla oli primaarinen CD ja joille oli annettu hoitoa botuliinitoksiini tyyppi A:lla (BTX-A). Nämä potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, oliko CD edennyt muille kehon alueille vai ei. Sovelsimme binääristä logistista regressiomallia, jossa riippuvaisena muuttujana oli dystonian eteneminen ja jonka tarkoituksena oli tunnistaa etenemisriskiä lisäävät muuttujat.
TULOKSET: Logistisessa regressiomallissa tunnistettiin seuraavat yhteismuuttujat etenemisen ennustajiksi ja niiden vastaavat riskisuhteet: taudin pituus >18,5 kuukautta=2,4, retrokolyysi=1,9, anterokolyysi=1,8, kepaalinen vapina=1,6.
YHTEENVETO: Tautiaika >18,5 kuukautta, retrokolyysi, anterokolyysi ja kefaalinen vapina voivat ennustaa dystonisen liikkeen etenemistä muille kehon alueille potilailla, joilla on primaarinen CD.
Avainsanat: kaularangan dystonia, eteneminen, retrocolis, anterocolis, cephalic tremor.
Kliinisissä dystoniaa koskevissa tutkimuksissa on havaittu, että oireiden puhkeamisiän, oireiden puhkeamishetkellä sairastuneen kehon alueen ja taudin etenemisen välillä on yhteys1,2. Kohdunkaulan dystonian (CD) luonnollinen kulku ei ole selvä. Suurimmalla osalla potilaista tila heikkenee ensimmäisten viiden vuoden aikana, pysyy staattisena seuraavien viiden vuoden ajan ja paranee sitten yleensä hieman3. Siksi tärkeä huolenaihe on CD:n leviäminen muihin kehon osiin. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin CD-potilaiden kliinisiä ja demografisia ominaisuuksia, ei pystytty osoittamaan ennustettavia muuttujia CD:n etenemisriskille4-8.
Tsui-asteikon pistemäärä on ollut laajimmin käytetty mittari, joka on kehitetty seuraamaan CD-potilaita, jotka saavat hoitoa Botuliinitoksiini tyyppi A:lla (BTX-A). Tällä asteikolla arvioitavat parametrit ovat jatkuvien liikkeiden amplitudi ja kesto, olkapään kohoaminen, kipu ja pään vapina. Pistemäärä vaihtelee välillä 0-259. Valitettavasti tätä mittaria ei voida käyttää CD:n luonnollisen historian ennustamiseen.
Tutkimuksemme tavoitteena oli löytää kliinisiä ja epidemiologisia ennustetekijöitä CD:n leviämiselle muualle kehoon.
MENETELMÄ
Analysoimme taannehtivasti 184 CD:tä sairastavan potilaan potilaskortit, jotka olivat saaneet lääkehoitoa BTX-A:lla laitoksemme liikuntahäiriöyksikössä vuosina 1990-2007.
Määrittelimme CD:n primaariseksi, kun anamneesissa, kliinisessä ja neurologisessa tutkimuksessa tai laboratoriotutkimuksissa ei ollut viitteitä mistään tunnistettavasta dystonian syystä; ja sekundaariseksi, kun dystonian syy oli tunnistettavissa, kuten anoksia, sentraalinen (aivot ja selkäydin) tai perifeerinen trauma, perifeerinen neuropatia, infektio, aineenvaihduntahäiriö, aiempi hermostolääkkeiden käyttö tai kun se liittyi johonkin muuhun hermostoon vaikuttavaan hermoston rappeutumista aiheuttavaan tautiin, kuten epätyypilliseen parkinsonismiin tai Huntingtonin tautiin.
Tunnistimme 73 potilasta, joilla oli primaarinen CD, ja tarkastelimme heidän sairauskorttejaan erilaisten demografisten ja kliinisten ominaisuuksien osalta. Luokittelimme potilaat sukupuolen, puhkeamisiän, CD:n perhehistorian ja Tsui-asteikon pistemäärän mukaan ensimmäisessä lääketieteellisessä arvioinnissa. Tarkastelimme dystonisten liikkeiden yksityiskohtia ensimmäisessä lääketieteellisessä arvioinnissa: torticollis, anterocollis, retrocollis, laterocollis, pään vapina ja kipu. Otimme huomioon vain dystonisen pään vapinan, johon liittyi positiivinen antagonistinen geste, emmekä päällekkäistä essentiaalista pään vapinaa.
Potilaat jaettiin dystonian leviämisen mukaan seurannan aikana kahteen ryhmään: leviävä ja ei-levinnyt CD. Katsoimme CD:n levinneeksi, kun dystoninen liike ulottui eri kehon alueelle kaulan alueen ulkopuolelle. Etenemismalliin kuuluivat seuraavat dystonian alatyypit: blefarospasmi, Meigen oireyhtymä, ala- tai yläraajojen dystonia, hemidystonia, multifokaalinen tai yleistynyt dystonia.
Jatkuvien muuttujien tilastollinen analyysi ja alaryhmien väliset vertailut suoritettiin Studentin t-testillä (tai Mann-Whitneyn testillä ei-parametristen tietojen osalta); kategoristen muuttujien osalta ryhmien väliset vertailut suoritettiin Khiin neliö -testillä. Merkitseviksi p-arvoiksi asetettiin <0,05. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Prism 3.0 -ohjelmistoa. Parametriset tiedot esitetään keskiarvona ± keskihajonta (SD) ja ei-parametriset tiedot mediaanina ± persentiili (25. ja 75. persentiili).
Toteutimme myös binäärisen logistisen regressiomallin, jossa riippuvaisena muuttujana käytettiin kaularangan dystonian leviämistä ja seuraavat muuttujat olivat ehdokkaita kovariaateiksi: familiaalinen anamneesi, puhkeamisikä <28 vuotta, taudin esiintymisaika >18,5 kuukautta, Tsui-pistemäärä >7,5, pään vapina, kipu, rotaatiovoima, laterokollisio, retrokollisio ja anterokollisio. Taudin kesto on määritelty ensimmäisen kliinisen oireen ja ensimmäisen osastollamme tehdyn kliinisen arvioinnin väliseksi ajaksi. Valitsimme sairastumisikä <28 vuotta ehdokasmuuttujaksi, koska se määrittelee varhain alkaneen dystonian, ja tähän luokkaan kuuluvilla potilailla on suurempi leviämisriski9,10. Muutimme jatkuvat muuttujat (taudin alkamisaika ja Tsui-pistemäärä) kategorisiksi muuttujiksi (taudin alkamisaika >18,5 kuukautta ja Tsui-pistemäärä >7,5) soveltaen ROC-käyrämenetelmää (receiver operating characteristic curve) omiin tietoihimme: luokittelussa käytettiin raja-arvona arvoa, jolla oli korkein spesifisyys ja herkkyys kunkin muuttujan osalta. Yhteismuuttujien valintaan käytimme todennäköisyyssuhdetta, jonka merkitsevyysarvo oli p<0,2. Kovariaateiksi tunnistetut muuttujat (p<0,2) sisällytettiin binääriseen logistiseen regressiomalliin. Taudin leviämisen esiintymisen mediaani oli 24 (12-38, 25. ja 75. persentiili) kuukautta. Molempien ryhmien kliiniset ja demografiset tiedot esitetään taulukossa 1.
Liikkuvassa ryhmässä suurimmalla osalla potilaista esiintyi anterokollisioon, retrokollisioon tai laterokollisioon liittyvää rotaatiota. Ei-levinneessä ryhmässä rotaatio tai laterokollaasiin liittyvä rotaatio. CD:n fenomenologia molemmissa ryhmissä on esitetty taulukossa 2.
Dystonian leviämismalli oli: blefarospasmi 8:lla (32 %); yleistynyt 7:llä (28 %); oromandibulaarinen 4:llä (16 %); yläraaja 2:lla (8 %); Meigen oireyhtymä 1:llä (4 %); hemidystonia 1:llä (4 %); vartalo 1:llä (4 %); multifokaalinen 1:llä (4 %). Yksittäistä leviämistä alaraajoihin ei havaittu. Kuvassa 1 on esitetty havaittu leviämismalli.
Logistisen regression mallissamme muuttujiksi valittiin kovariaateiksi: taudin esiintymisaika >18,5 kuukautta, Tsui-pisteet >7,5 ensimmäisessä kliinisessä arvioinnissa, rotaatio, retrokollissi, anterokollissi ja pään vapina (taulukko 3). Nämä muuttujat sisällytettiin kovariaattoreina binääriseen logistiseen regressiomalliin, jossa riippuvana muuttujana käytettiin leviämistä. Taulukossa 4 esitetään leviämisen ennustajiksi tunnistetut muuttujat sekä niiden riskisuhteet ja luottamusvälit.
KESKUSTELU
Primääristä 73 potilasta, joilla oli primaarinen CD, 34,3 %:lla (n=25) oli eteneminen kaulan alueen ulkopuolelle, ja logistisen regression mallissamme tunnistettiin leviämistä ennustavat muuttujat: taudin esiintymisaika >18,5 kk:n kuluttua, retrokollissi, anterokollissi ja pään vapina.
Aiemmissa raporteissa CD:n kliinisiä ominaisuuksia, kuten pään vapinaa, kipua ja liikkeen suuntaa (rotaatio, laterokollaasi, anterokollaasi ja/tai retrokollaasi) on ehdotettu remissiota, mutta ei etenemistä ennustaviksi tekijöiksi4,5. Joidenkin raporttien mukaan niillä potilailla, joilla ei ollut pään vapinaa, joilla ei ollut kipua ja joilla oli CD:n yksinkertainen muoto, oli paremmat mahdollisuudet remissioon5,11. Tietojemme mukaan anterokollissi (riskisuhde = 1,8), retrokollissi (riskisuhde = 1,9) tai pään vapina (riskisuhde = 1,6) ennustavat potilasryhmässämme suurempaa todennäköisyyttä taudin leviämiseen. Mielenkiintoista on, että niiden potilaiden prosenttiosuudessa, joilla oli nämä ominaisuudet, ei ole merkittävää eroa levinneiden ja ei-levinneiden ryhmien välillä ensimmäisessä lääketieteellisessä arvioinnissa (taulukko 1). Tsui-pisteet ovat jopa korkeammat levinneiden ryhmässä, mikä viittaa siihen, että näillä potilailla oli vakava tauti ensimmäisessä lääketieteellisessä arvioinnissa. Havaitsimme kuitenkin, että korkeampi Tsui-pistemäärä ensimmäisessä lääketieteellisessä arvioinnissa (Tsui-pistemäärä >7,5) ei ennusta taudin etenemistä, vaikka sillä on hyvä yhteys levinneen taudin lopputulokseen (todennäköisyyssuhde = 3,81, p= 0,02). Laskimme mallimme erilaisille ehdokasmuuttujien osajoukoille, mutta vain taulukossa 4 esitetyt muuttujat olivat merkitseviä. Emme odottaneet, että Tsui-pistemäärä >7,5 ei olisi ollut hyvä ennustaja. Tsui-pistemäärä riippuu kuitenkin eri muuttujista (rotaatio, anterokollissi, retrokollissi, laterokollissi, jatkuvien liikkeiden kesto, olkapään kohoasento ja pään vapina), eikä sitä ole suunniteltu ennustepistemääräksi vaan BTX-A9-hoidon seurantaan. Uskomme, että Tsui-pistemäärä sijoittui ehdokasmuuttujaksi, mutta siitä ei tullut luotettavaa ennustetta, koska siihen vaikuttavat taudin ajankohta ja muut malliimme sisällytetyt muuttujat, kuten anterokollissi, retrokollissi ja pään vapina.
Tiedetään, että potilailla, joilla on varhain alkava dystonia (ikä<28 vuotta), oireet leviävät yleensä laajemmalle levinneinä kuin potilailla, joilla on myöhäisessä vaiheessa alkava dystonia1,10. Potilaillamme esiintyi myöhään alkavaa CD:tä, ja kun vertailimme alkamisikää ryhmien välillä, havaitsimme, että levinneen ryhmän potilaat olivat iäkkäämpiä kuin ei-levinneen ryhmän potilaat (45,7 ± 3,6 vuotta vs. 37,1 ± 1,9, p=0,02). Logistisen regression mallissamme pidimme alkamisikää <28 vuotta ehdollisena muuttujana, mutta sillä oli heikko yhteys etenemiseen potilasryhmässämme (todennäköisyyssuhde=0,09, p=0,7).
Havaitsimme myös, että potilailla, joiden taudin kesto oli >18,5 kuukautta, oli suurempi riski levitä (riskisuhde=2,4). Potilasryhmässämme ne potilaat, jotka levittivät tautiaan, esittivät tämän tapahtuman 24 (12 -38, 25. ja 75. persentiili) kuukaudessa. Tietomme ovat yhdenmukaisia aikaisemman raportin3 kanssa, jossa todettiin, että useimpien CD-potilaiden tila huononee viiden ensimmäisen vuoden aikana. CD:n spontaania remissiota on myös kuvattu4,11, mutta emme havainneet sitä yhdelläkään potilaistamme. Meidän on kuitenkin todettava, että potilaat, jotka kuuluivat ryhmään, jossa tauti ei levinnyt, olivat nuorempia ja heillä oli samanlainen seuranta-aika kuin levinneessä ryhmässä. Emme tiedä, leviävätkö nämä potilaat pidemmässä seurannassa myös, kun heillä on levinneen ryhmän ennustavat tekijät: taudin alkamisaika >18 kuukautta, anterokollissi, retrokollissi ja pään vapina.
CD:n leviämismalli potilasryhmässämme oli huomionarvoinen ja jonkin verran erilainen kuin aiemmissa raporteissa, joissa on todettu, että CD:n leviäminen kohdistuu mieluiten kallosegmenttiin tai yläraajoihin6,7,12. Itse asiassa suurin osa potilaista levisi kraniaaliseen segmenttiin, mutta yleistyneen leviämisen esiintyvyys oli suuri (28 % potilaista). Valitettavasti emme testanneet heitä DYT1-mutaation varalta; tiedetään, että CD-potilaat, jotka ovat DYT1-mutaation kantajia, ovat alttiimpia leviämään yleistyneeksi dystoniaksi1,13.
Tutkimuksessamme oli joitakin rajoituksia, erityisesti sen retrospektiivisen luonteen vuoksi. Vaikka tiedot perustuivat sairauskertomuksista saatuihin tietoihin, joihin osallistui eri lääkäreitä koko tämän tutkimuksen ajanjakson ajan, lopullinen diagnoosi ja Tsui-asteikon pistemäärä tehtiin aina samanaikaisesti ainakin yhden kirjoittajan kanssa (HBF, VB, SMAS, PMCA), ja samaa standardiprotokollaa käytettiin diagnostiikassa ja seurannassa. Tieto, jota emme voineet analysoida, oli BTX-A-hoidon vaikutus leviämismalliin. Kaikki potilaat saivat BTX-A:ta (joko Botox® tai Dysport®), mutta eri annoksina ja pistosten määränä.
Johtopäätöksenä retrospektiivinen tutkimuksemme osoitti, että taudin kesto >18,5 kuukautta, retrokollissi, anterokollissi ja pään vapina ovat hyviä kliinisiä korrelaatioita ennustamaan liikkeiden leviämistä muille kehon alueille CD-potilailla. Mielestämme uusissa prospektiivisissa tutkimuksissa, joissa on pitkä seuranta, tulisi selvittää CD:n leviämisajankohtaa kaulan alueen ulkopuolelle ja BTX-A:n vaikutusta leviämiseen.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Dystonian luokittelu ja genetiikka. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Spasmodisen torticolliksen luonnollinen historia ja leikkauksen vaikutus. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Spasmodisen torticolliksen kliininen kulku. Neurologia 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Aikuisiän idiopaattisen torticolliksen luonnollinen taudinkuva. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relative risk of spread of symptoms among the focal onset primary dystonia. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spread of primary dystonia in relation to initially affected region. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Kohdunkaulan dystonia: kliiniset ja hoidolliset piirteet 85 potilaalla. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. Nuorena alkaneen primaarisen kaularangan dystonian entiteetti. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontaanit remissiot spasmodisessa torticollisissa. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopaattinen dystonia: 76 brasilialaisen potilaan kliininen profiili. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopaattinen kaularangan dystonia: kliiniset ominaisuudet. Mov Disord 1991;6:119-126.