Sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta

Oletko varma, että potilaalla on sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta?

Joko aivolisäkkeeseen tai hypotalamukseen vaikuttavat sairaudet voivat aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa, joka johtuu muuten normaalin kilpirauhasen riittämätömästä tyreotropiini- (TSH-) stimulaatiosta. Keskushypotyreoosi (CH) voi olla synnynnäinen tai perinnöllinen geneettisten vikojen vuoksi (hypotalamuksen ja aivolisäkkeen transkriptiotekijöitä, TSH:n beeta-alayksikköä tai TRH-reseptoria koodaavien geenien mutaatiot), mutta suurimmassa osassa tapauksista se on sporadinen hypotalamuksen vaurioiden, aivolisäkkeen kasvainten, perätilasynnytyksen, ulkoisen aivosäteilytyksen, Sheehanin oireyhtymän ja muiden syiden seurauksena. CH voi esiintyä yksittäisenä löydöksenä tai se voi liittyä muihin aivolisäkkeen hormonipuutoksiin.

Transienttisia tai palautuvia CH:n muotoja voidaan havaita kilpirauhasen ulkopuolisten sairauksien (NTI) aikana, jolloin hypotalamuksen TRH-synteesi ja takaisinkytkentäasetukset voivat alentua ja johtaa sentraaliseen hypotyreoosiin. Lisäksi tyreotoksikoosista toipumista voi seurata CH:n ohimenevä muoto. Lopuksi monet lääkkeet (mukaan lukien kokaiini, somatostatiinianalogit, glukokortikoidit, dopaminergiset yhdisteet ja bexaroteeni) voivat vaikuttaa TSH:n säätelyn neuroendokriinisiin mekanismeihin CH:n muodon synnyttämiseksi.

Potilailla, joilla on sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta, on tavallisesti primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan kaltaisia lieviä tai keskivaikeanasteisia oireita ja merkkejä, joihin kuuluvat mm. väsymys, ummetus, kuivahko iho ja painon nousu. Lisäksi muiden aivolisäkehormonipuutosten oireiden esiintyminen voi peittää taustalla olevan CH:n. CH:n periytyviin muotoihin liittyy yleensä vaikea vastasyntyneisyys, ja niille on tyypillistä synnynnäisen primaarisen hypotyreoosin tyypilliset ilmenemismuodot (keltaisuus, makroglossia, karkea huuto, kyvyttömyys kukoistaa, hidastunut kasvu, napatyrä ja hypotonia). Potilailla, joilla on transkriptiotekijävirheitä, yhdistettyihin aivolisäkehormonivirheisiin viittaa CH:n liittyminen hypoglykemiaan, lisämunuaisen vajaatoimintaan, tyypillisiin kraniofaskiaalisiin poikkeavuuksiin tai vaikeaan kasvun hidastumiseen.

Useimmissa CH:n muodoissa oireet ovat kuitenkin epäspesifisiä. Diagnoosi saadaan yleensä biokemialliselta pohjalta joko satunnaisesti tai potilailla, joita arvioidaan hypotalamuksen tai aivolisäkkeen häiriöiden vuoksi.

Mitä muuta potilaalla voisi olla?

Sporadisen CH:n etiologia on varsin heterogeeninen, ja seuraavia erotusdiagnooseja on harkittava:

• hypotalamuksen tai aivolisäkkeen invasiiviset leesiot (kraniofaryngioomat, glioomat, meningeoomat, aivolisäkkeen makroadenoomat ja metastaasit sekä tyhjä sellan)

• iatrogeeniset syyt (kraniaalinen leikkaus tai sädehoito, lääkkeet)

• vammat (pään traumat, perätilasynnytys)

• infarktit

• immunologiset sairaudet (lymfosyyttinen hypofysiitti)

• infiltraatiomuutokset (sarkoidoosi, hemokromatoosi, histiosytoosi X)

• infektiosairaudet (tuberkuloosi, kuppa, mykoosit)

• tuntemattomista syistä johtuvat idiopaattiset muodot

Keskeiset laboratorio- ja kuvantamistutkimukset

CH:n tunnusmerkkinä ovat alhaiset seerumin vapaan tyroksiinin matalat seerumipitoisuudet kiertävän vapaan tyroksiinin (FT4) pitoisuudet kilpirauhasen vajaatoiminta-alueella, johon liittyy alhaiset/normaalit seerumin TSH-arvot. Joillakin potilailla, joilla on CH, jolla on pääasiassa hypotalamuksen vajaatoiminta, voi olla korkeat seerumin TSH-pitoisuudet, mikä saattaa johtaa harhaanjohtavaan diagnoosiin, joka voidaan sekoittaa subkliiniseen primaariseen hypotyreoosiin. Vaikka seerumin TSH-pitoisuus voi olla normaali tai korkea, TSH on biologisesti inaktiivinen eikä se voi stimuloida kilpirauhasen TSH-reseptoria. Seerumin vapaan trijodityroniinin (FT3) pitoisuuksien mittaaminen on erittäin epäluotettavaa, sillä yli 30 %:lla CH-potilaista tämän hormonin pitoisuudet ovat normaalit.

Kilpirauhasen vastaisten autovasta-aineiden mittaaminen voi auttaa erottamaan CH:n primaarisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta, sillä CH-potilailla niitä ei voida havaita.

Kilpirauhashormonin perifeerisen vaikutuksen eri parametrien, kuten sukupuolihormonia sitovan globuliinin, ferritiinin, luumarkkereiden, seerumin lipidien ym. mittaaminen ei vaikuta diagnostisesti hyödylliseltä, koska niillä ei ole riittävää herkkyyttä ja spesifisyyttä kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi.

Jokaiselle potilaalle, jolla on CH, olisi tehtävä tietokonetomografia- tai magneettikuvaus (CT) tai hypotalamus-aivolisäkkeen alueen magneettikuvaus (MRI).

Dynaamista testausta olisi harkittava. TRH-testi (ei saatavilla Yhdysvalloissa) voi olla hyödyllinen CH-epäilyn vahvistamisessa, vaikka tertiäärisen (hypotalamuksen) ja sekundaarisen (aivolisäkkeen) kilpirauhasen vajaatoiminnan erottaminen toisistaan voi olla vaikeaa.

Sairauden hoito ja hoito

Hoidon tavoitteena CH:ta sairastavilla potilailla on palauttaa normaalit seerumin seerumissa kiertävien kilpirauhashormonien pitoisuudet antamalla korvaavaa levo-tyroksiinia (LT4). LT4-korvaus on helppo titrata potilailla, joilla on primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta, mittaamalla seerumin TSH-pitoisuudet. Tämä menetelmä ei kuitenkaan ole käyttökelpoinen CH-potilailla, vaikka seerumin TSH-tasojen pysyminen alhaalla LT4-hoidon aikana viittaa vahvasti alihoitoon.

Seerumin vapaiden kilpirauhashormonien mittaaminen on tärkein tekijä riittävän L-T4-hoidon määrittämisessä CH-potilailla. Useissa viimeaikaisissa artikkeleissa, jotka koskevat korvaavaa LT4-hoitoa CH-potilailla, on kuitenkin tuotu esiin joitakin ongelmia optimaalisen korvauksen saavuttamisessa. Eräässä tuoreessa tutkimuksessa Koulouri ja muut tunnistivat sairaalassaan potilaat, joilla oli hypotalamuksen ja aivolisäkkeen välisiä vaurioita, ja jakoivat heidät korkean ja matalan riskin ryhmiin sairastua CH:hen. Seerumin FT4-arvot olivat näissä potilasryhmissä yleensä alhaisemmat kuin potilailla, joilla oli primaarinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jota hoidettiin riittävästi LT4:llä (normaali TSH).

Lisäksi he ehdottavat, että FT4-tasot, jotka ovat noin 16 pmol/l (heidän laboratorionsa viitealue on 9-25 pmol/l), saattaisivat olla tarkoituksenmukainen tavoitearvotekijä potilailla, joita hoidetaan CH:n vuoksi. Lopuksi on ehdotettu sekä seerumin FT3- että FT4-tasojen mittaamista. Useimmat nykyiset FT3:n mittausmenetelmät ovat kuitenkin epätarkkoja, ja niitä käytetään harvoin CH-potilaiden seurannassa. Myös perifeerisen kilpirauhashormonitoiminnan kliinisten ja muiden biokemiallisten indeksien arvioinnilla on rajallinen merkitys CH-potilaiden LT4-hoidon seurannassa.

Potilailla, joilla on riski yhdistettyyn aivolisäkehormonipuutokseen (CPHD), mahdollinen samanaikainen keskushermostoperäinen lisämunuaisen vajaatoiminta on poissuljettava ennen LT4-hoidon aloittamista lisämunuaishormonikriisin laukaisemisen riskin vuoksi. Jos lisämunuaisten toimintaa ei voida arvioida ennen LT4-hoidon aloittamista, suositellaan ennaltaehkäisevää steroidihoitoa. LT4-hoito on aloitettava pienellä vuorokausiannoksella (esim. 25 mcg/vrk) erityisesti niille, joilla on pitkäaikainen kilpirauhasen vajaatoiminta, ja se on titrattava varovasti ylöspäin täyteen korvaavaan annokseen. Korvaavan LT4:n annos voi olla erilainen potilailla, joilla on CPHD, verrattuna potilaisiin, joilla on CH.

Esimerkiksi ihmisen rekombinantti kasvuhormonihoito häiritsee hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhas-akselin toimintaa ja voi joko paljastaa sentraalisen kilpirauhasen vajaatoiminnan tai tehdä LT4-korvaushoidon riittämättömäksi. Lisäksi hoitostrategiat ovat erilaisia vastasyntyneenä diagnosoidun CH:n potilailla kuin varhaislapsuudessa diagnosoidun CH:n potilailla. Hoito olisi aloitettava vastasyntyneillä täysillä korvausannoksilla (10-15 mg/kg LT4:ää), jotta minimoidaan kilpirauhasen vajaatoiminnan riski neurologisen kehityksen kriittisessä vaiheessa.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että LT4-korvaushoito tulisi toteuttaa CH-potilailla seuraavin perustein:

• Aloitetaan hoito vasta sen jälkeen, kun lisämunuaisen vajaatoiminta on suljettu pois

• Vakiinnutetaan lopullinen annos ikään ja sukupuoleen perustuen (n. 1,4-1.7 mg painokiloa kohti)

• Pitäkää seerumin FT4-pitoisuudet normaalin laboratorioreferenssialueen keskivaiheilla

• Arvioikaa LT4:n annos uudelleen potilaalle, jolla on yhdistetty aivolisäkkeen hormonipuutos

• Valvo ennen LT4-tablettien päivittäistä nauttimista otettuja seerumin FT4-tasoja

• Epäile alihoitoa, kun TSH-tasot ovat >0.2 mU/L

• Jodipuutteisissa maissa on harkittava mahdollista kyhmymäistä struumaa, johon liittyy autonomista kilpirauhashormonin eritystä, jotta voidaan estää mahdollinen LT4:n ylihoito

Mitä näyttöä on?/viitteet

Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. ”2007 Keskushypotyreoosin paljastuminen kasvuhormonikorvauksen jälkeen aikuisilla hypopituitiivisilla potilailla”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. s. 72-77. (Kirjoittajat osoittavat 84 potilaan sarjassa, jolla oli vakava GH:n puutos, että 30:lle heistä tuli kilpirauhasen vajaatoiminta hoidon aikana rekombinanttisella hGH:lla, mikä vahvistaa aiemmat aihetta koskevat tutkimukset. He päättelevät, että GH:n puutos voi peittää alleen sentraalisen hypotyreoosin ja että potilaita, joiden FT4-arvot ovat normaalialueen alarajalla, olisi hoidettava LT4:llä ennen GH:n korvaushoidon aloittamista.)

Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. ”Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. s. 1-8. (Tässä artikkelissa kirjoittajat korostavat, että FT4-mittaus on epäilemättä paras indikaattori sentraalisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta, mutta se pysyy matalalla normaalialueella merkittävällä osajoukolla potilaista. Lisäksi he esittävät, että yli 20 %:n suuruiset ajalliset laskut verenkierrossa olevissa FT4-pitoisuuksissa verrattuna FT4:n perusarvoihin voivat viitata sentraaliseen hypotyreoosiin.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. ” Hyperplastinen aivolisäke, korkea seerumin glykoproteiinihormonin a-alayksikkö ja vaihtelevat kiertävät tyrotropiinipitoisuudet TSHβ-geenin mutaatioiden aiheuttaman sentraalisen hypotyreoosin tunnusmerkkeinä”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. s. 1600-1604. (Vaikka TSH:n beeta-alayksikköä koodaavan geenin mutaatiot ovat harvinaisia, tässä julkaisussa ehdotetaan joukko kliinisiä ja biokemiallisia ominaisuuksia tarkan diagnoosin tekemiseksi.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. ”1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. s. 924-929. (L-T4-korvaushoidon riittävyyden arvioinnissa sekä seerumin FT4- että TSH-pitoisuudet yhdessä joidenkin kilpirauhashormonin vaikutuksen biokemiallisten indeksien kanssa näyttävät olevan välttämättömiä yli- tai alihoidettujen potilaiden tarkemman paljastamisen kannalta. Kirjoittajat ehdottavat, että kiertävän FT4:n pitoisuudet pidetään laboratorion viitearvojen puolivälissä.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. ”Rekombinanttinen hGH-korvaushoito ja hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasen akseli lapsilla, joilla on GH:n puutos: milloin meidän pitäisi olla huolissamme sentraalisen hypotyreoosin esiintymisestä?”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. s. 806-810. (Tässä artikkelissa kirjoittajat osoittavat, että toisin kuin moninkertaista aivolisäkehormonipuutosta (MPHD) sairastavilla potilailla, rhGH-korvaushoito ei aiheuta sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa lapsilla, joilla on idiopaattinen isolaarinen GHD, mikä tukee entisestään näkemystä, jonka mukaan MPHD:tä sairastavilla lapsilla, kuten aikuisillakin, GHD:n taustalla on sentraalinen kilpirauhasen vajaatoiminta. Hidas kasvu (huolimatta riittävästä rhGH:n substituutiosta ja normaaleista IGF-I-tasoista) on tärkeä kliininen merkki sentraalisesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta, joten kilpirauhasen toiminnan tiukka seuranta on pakollista hoidetuilla MPHD:tä sairastavilla lapsilla.”

Haugen, BR. ”2009 Lääkkeet, jotka tukahduttavat TSH:ta tai aiheuttavat sentraalista hypotyreoosia”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. s. 793-800. (Hyödyllinen katsaus kaikkiin lääkkeisiin, jotka voivat häiritä kilpirauhasen toiminnan keskussäätelyä.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. ”Kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka ja hoito TSH:n puutoksessa verrattuna primaariseen kilpirauhassairauteen: aivolisäkepotilailla on riski levotyroksiinin alikorvaukseen”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. s. 744-749. (Kirjoittajat tunnistivat osastonsa kliinisen tietojärjestelmän avulla kaikki potilaat, joilla oli diagnosoitu minkä tahansa tyyppinen aivolisäkekasvain ja jotka oli nähty klinikalla kahden vuoden aikana. He jakoivat potilaat korkean ja matalan TSH-puutosriskin potilaisiin makroadenooman ja/tai leikkaus- tai sädehoitotoimenpiteen perusteella. Vertailimme näiden potilaiden fT4-arvoja niiden potilaiden arvoihin, joilla oli primaarinen kilpirauhassairaus heidän kilpirauhasen vajaatoimintarekisterissään saman ajanjakson aikana, ja arvioimme vain ne näytteet, joita pidettiin kilpirauhasen vajaatoimintana ja joissa TSH oli normaalialueella. Levotyroksiiniannokset olivat aivolisäkepotilailla yleensä alikorjattuja verrattuna primaariseen kilpirauhassairauteen, ja tiedot viittaavat siihen, että joillakin hoitamattomilla potilailla oli todellisuudessa TSH:n puute.”

LaFranchi, SH. ”Vastasyntyneiden seulontastrategiat synnynnäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan varalta: päivitys”. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Tämä on päivitetty katsaus LT4-korvaushoidosta potilailla, joilla on synnynnäinen primaarinen tai sentraalinen hypotyreoosi.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. ”Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Vähäisen bioaktiivisen TSH:n eritys sentraalista kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla selittää immunoreaktiivisen TSH:n ja vapaan kilpirauhashormonin pitoisuuksien välisen korrelaation puuttumisen sekä vapaan kilpirauhashormonin puuttuvan/vajaantuneen lisääntymisen sen jälkeen, kun endogeenista TSH:ta on akuutisti stimuloitu TRH:lla. Vähentyneen bioaktiivisuuden omaavien TSH-molekyylien eritys on yleinen muutos potilailla, joilla on hypotalamuksen ja aivolisäkkeen välisiä vaurioita, ja se vaikuttaa yhdessä aivolisäkkeen TSH-reservin heikentymisen kanssa CH:n patogeneesiin.)

Pfäffle, R, Klammt, J. ”Pituitary transcription factors in the aetiology of combined hypuitary hormone deficiency”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (Tässä katsauksessa kirjoittajat esittävät yhteenvedon viimeaikaisesta tietämyksestä synnynnäisen sentraalisen hypotyreoosin geneettisistä syistä silloin, kun siihen yhdistyy useita aivolisäkkeen hormonipuutoksia.)

Yamada, M, Mori, M. ”Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (Tässä katsauksessa kirjoittajat keskittyvät CH:n esiintyvyyteen ja kilpirauhashormonitilanteeseen, erityisesti seerumin TSH-tasoon kussakin häiriössä, ja keskustelevat asianmukaisesta hoidosta.)