Solu- ja kudospohjaisia terapioita käytetään yhä useammin monien sellaisten sairauksien hoidossa, joihin ei tällä hetkellä ole saatavilla muita riittäviä hoitovaihtoehtoja. Nämä tuotteet sisältävät ihmis- tai eläinsoluja, jotka voivat korvata, uudistaa tai lisätä vastaanottajan sairaita, toimintahäiriöisiä tai vahingoittuneita soluja, kudoksia tai elimiä. Solut tai kudokset voivat olla muokkaamattomia tai niiden biologisia ominaisuuksia voidaan muuttaa ex vivo ennen lopputuotteen antamista potilaille. Esimerkkejä soluhoidoista on perinteisistä verensiirroista viimeaikaisiin lähestymistapoihin, kuten autologisiin kantasolusiirtoihin ja allogeenisiin kudoskorvikkeisiin.
Solu- tai kudospohjaisen tuotteen valmistuksessa käytettävät komponentit voivat vaihdella suuresti lähteiltään, monimutkaisuudeltaan ja valmistusprosesseiltaan. Koska tällaiset materiaalit voivat vaikuttaa perusteellisesti käsitellyn solu- tai kudostuotteen laajenemiseen, erilaistumiseen ja aktiivisuuteen, niillä voi puolestaan olla merkittävä vaikutus lopputuotteen laatuominaisuuksiin. Lisäksi solu- tai kudospohjaisen hoidon biologinen monimutkaisuus estää lopputuotteen täydellisen molekyylitason karakterisoinnin. Solu- tai kudospohjaisen terapian laadun varmistaminen edellyttää näin ollen sen valmistuksessa käytettyjen komponenttien tiukkaa arviointia.
Esimerkkejä solu- ja kudospohjaisista terapioista: Maaliskuussa 2012 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi biologisen lisenssihakemuksen (BLA) Organogesis-yhtiön Gintuit-nimiselle kudosmuuntogeeniselle allogeeniselle (luovuttajalta peräisin olevalle) solutuotteelle. Tuote on valmistettu naudan kollageenista, jossa on viljeltyjä ihmiskeratinosyyttejä ja fibroblasteja, jotka on saatu vastasyntyneen esinahasta, ja se on solukalvo, jota käytetään suun limakalvotilojen kirurgiseen hoitoon aikuisilla.
Useat mesenkymaaliset kantasolu- (MSC) tai stroomaaliset tuotteet saivat hyväksynnän Yhdysvaltojen ulkopuolisissa maissa vuonna 2012. Kanadan ja Uuden-Seelannin sääntelyviranomaiset myönsivät myyntiluvan tuotteelle nimeltä Prochymal (Osiris Therapeutics), joka koostuu allogeenisista luuytimestä peräisin olevista MSC:istä ja joka on tarkoitettu steroidiresistentin graft-versus-host -taudin hoitoon lapsilla. Etelä-Koreassa on hyväksytty kaksi MSC-tuotetta: allogeeninen napanuoraverestä peräisin oleva MSC-pohjainen tuote (Cartistem) degeneratiivisen niveltulehduksen hoitoon ja autologisesta rasvakudoksesta peräisin oleva MSC-tuote (Cupistem) Crohnin tautia sairastavien potilaiden peräaukon fistelien hoitoon.
Komponenttimateriaalit
Valmistuksen raaka-aineilla tarkoitetaan terapeuttisten valmisteiden valmistuksessa käytettäviä lähtöaineita, reagensseja ja liuottimia. Sääntelyviranomaiset arvioivat kriittisesti raaka-aineiden ja valmistuksen välikomponenttien laatua. Soluterapiatuotteisiin tarvittavien monimutkaisten valmistuskomponenttien hankinnan kvalifiointi voi olla vaikeaa. Jotkin komponentit saatetaan alun perin kehittää vain tutkimuskäyttöön, joten niiden käyttö valmistuksessa edellyttäisi ylimääräisiä laatutestejä, joita toimittajat eivät voi toimittaa osana analyysitodistuksiaan (CoA). Farmaseuttisen laatujärjestelmän vaatimusten mukaisten komponenttien käyttö antaa varmuuden solutuotteiden valmistajille ja antaa sääntelyviranomaisille mahdollisuuden keskittyä itse terapeuttisten tuotteiden laadunarviointiin.
Ammateriaalit (AM) – jotka tunnetaan myös nimillä liitännäistuotteet, liitännäisreagenssit ja prosessireagenssit – ovat raaka-aineita, joita ei ole tarkoitettu lopulliseen tuotteeseen, mutta jotka ovat ratkaisevan tärkeitä sen valmistuksessa. Solu- ja kudospohjaisissa hoidoissa käytettäviä AM-aineita ovat muun muassa seerumijohdannaiset, antibiootit, sytokiinit, kasvutekijät, elatusaineet, vasta-aineet ja entsyymit. Monia AM-yhdisteitä käytetään edistämään tiettyjen solupopulaatioiden kasvua ja selviytymistä, joten niillä voi olla syvällisiä ja pitkäaikaisia vaikutuksia solutuotteeseen. Koska monet AM:t ovat itsessään monimutkaisia biologisia materiaaleja, niiden laatuominaisuuksia voi olla vaikea arvioida. Huolestuneisuutta raaka-aineiden pätevyydestä ovat viime aikoina lisänneet maailmanlaajuiset toimitusketjuun liittyvät ongelmat, kuten tapaukset, joissa yskänlääkettä, hepariinia ja äidinmaidonkorviketta on tarkoituksellisesti väärennetty (1). On siis välttämätöntä tutkia huolellisesti kaikki soluhoitojen valmistukseen käytettävät materiaalit ja siten estää satunnaisten aineiden ja myrkyllisten epäpuhtauksien kulkeutuminen ja varmistaa samalla lopullisen solutuotteen lopullinen turvallisuus, tehokkuus ja johdonmukaisuus.
Yhdysvaltalainen farmakopeaalinen yleissopimus (USP) on voittoa tavoittelematon tieteellinen järjestö, joka kehittää lääkkeiden ja niiden ainesosien identiteetti-, vahvuus-, laatu- ja puhtaustestejä koskevia standardeja. USP:n standardit ovat monografioiden, yleisten lukujen ja yleisten ilmoitusten muodossa, jotka julkaistaan sen kokoomateoksissa: United States Pharmacopeia ja National Formulary (USP-NF). Järjestö tarjoaa myös kemiallisia ja biologisia vertailumateriaaleja, joita kutsutaan USP:n vertailustandardeiksi (RS). Kun niistä tulee sovellettavien monografioiden tai muiden koostestandardien osia, valmistajat käyttävät niitä osoittaakseen lopullisesti, että ne ovat kyseisten standardien mukaisia.
Kaikki USP:n standardit – riippumatta siitä, ovatko ne dokumentteja vai monografian osatekijöiksi kutsuttuja referenssimateriaaleja – asianmukaisen USP:n asiantuntijakomitean on katsottava sopiviksi. Solu- ja kudospohjaisten hoitojen käytön lisääntyessä USP kehittää edelleen lisää koostestandardeja niiden AM:ien pätevöintiä varten. Viime kädessä AM-laatua koskevat takeet ovat ratkaisevan tärkeitä, jotta solupohjaiset terapiat täyttävät vaatimustenmukaisuusvaatimukset. Yhdysvaltojen liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalain (FDCA) vääristelyä ja vääränlaista tuotemerkin antamista koskevissa säännöksissä viitataan moniin USP-NF-standardeihin, erityisesti niihin, jotka koskevat tunnistettavuutta, vahvuutta (potenssia), laatua ja puhtautta. USP ei kuitenkaan ole vastuussa minkään standardin noudattamisen valvonnasta. Tällaisesta valvonnasta vastaavat FDA ja muut valtion viranomaiset Yhdysvalloissa ja muualla.
Säädökset ja ohjeet
Maailman sääntelykehyksissä ei tällä hetkellä ole AM-säädöksiä. Komponentteja ja raaka-aineita (AM:t mukaan lukien) koskevia yleisiä ohjeita on kuitenkin saatavilla useista lähteistä: FDA:lta, ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden rekisteröintiä koskevien teknisten vaatimusten yhdenmukaistamista käsittelevältä kansainväliseltä konferenssilta (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) ja kansainväliseltä standardisoimisjärjestöltä (International Organization for Standardization, ISO). Niiden ohjeasiakirjoissa on kuitenkin vain vähän yksityiskohtia siitä, miten valmistajat voivat kehittää ja toteuttaa AM-pätevyysohjelmia. Kuten Yhdysvaltain liittovaltion säännöstön (CFR) osissa 210 ja 211 (US Code of Federal Regulations) kuvattuja valmiita lääkevalmisteita koskevissa nykyisissä hyvän valmistuskäytännön (CGMP) säännöksissä on kuvattu, AM:t voivat olla myös komponenttien ja valmisteen kanssa kosketuksiin joutuvien säiliöiden kaltaisia (2, 3). AM:t katsotaan myös ”tarvikkeiksi ja reagensseiksi” 21 CFR:n osassa 1271 määritellyllä tavalla (4). Näin ollen FDA sääntelee solu- ja kudospohjaisia tuotteita joko 361-tuotteina (”minimaalisesti manipuloituina”) tai 351-tuotteina (”enemmän kuin minimaalisesti manipuloituina”).
Min minimaalisesti manipuloitujen 361-tuotteiden markkinoille tulo ei edellytä uuden lääkehakemuksen (NDA) tai BLA:n jättämistä. Tällaisten tuotteiden on kuitenkin noudatettava nykyisiä hyviä kudoskäytäntöjä (CGTP), joilla varmistetaan kudosten ja
luovuttajien asianmukainen seulonta, tunnistaminen ja testaus tartuntatautien kulkeutumisen ja leviämisen estämiseksi. 361 tuotteissa käytettäviä AM:eja ei tarvitse arvioida ennakoivasti laadun osalta. Tällaisten tuotteiden valmistukseen käytettävät laitokset tarkastetaan kuitenkin CGTP:n vaatimustenmukaisuuden varmistamiseksi, ja AM:iin liittyviä asiakirjoja ja eritelmiä arvioidaan tarkastusten yhteydessä.
Humaanisolujen, -kudosten ja solu- tai kudospohjaisten 351 tuotteiden (HCT/P:t), joita on käsitelty ”enemmän kuin minimaalisesti”, markkinointi edellyttää monimutkaisempien säännösten noudattamista. Nämä tuotteet edellyttävät sekä CGTP:n että CGMP:n noudattamista; rahoittajien on tehtävä sekä IND- että BLA-hakemus. Lisäksi AM-laatua arvioidaan ennakoivasti IND-tarkastuksen, BLA:ta edeltävän tarkastuksen ja GMP-tarkastuksen aikana. AM-laadun arviointi 351-tuotteiden osalta on yksityiskohtaisempaa, koska FDA:lla on ihmis- ja eläinperäisiä AM-tuotteita koskevia erityisvaatimuksia. Vankat pätevöintiohjelmat, identiteettitestaus ja AM:n poiston osoittaminen ovat vain joitakin kriittisiä elementtejä, joita käytetään näiden tuotteiden arvioinnissa.
Erityisesti HCT/P:tä koskevien ohjeiden lisäksi solu- ja kudostuotteisiin sovelletaan myös useita valmiita lääkevalmisteita koskevia yleisiä sääntelyohjeita. ICH Q7- ja Q10-laatuohjeiden ohella FDA:n vuonna 2006 antamissa ohjeissa kuvataan laatujärjestelmämalleja kaikkien terapeuttisen tuotteen kanssa kosketuksiin joutuvien materiaalien – myös ammoniummekanismien – tutkimiseksi (5, 6). Tällaisten arviointien tavoitteena on varmistaa, että tavarantoimittajat toimittavat spesifikaatiot täyttäviä materiaaleja ja että lääkevalmisteiden valmistajilla on käytössään prosessit ulkoistettujen toimintojen ja ostettujen materiaalien laadun valvomiseksi. Tähän sisältyy toimittajien valinta ja saapuvien materiaalien seuranta. Useimmat sääntelyelimet ovat yhtä mieltä siitä, että prosessien ja toimintojen kehittämiseksi, arvioimiseksi, dokumentoimiseksi ja valvomiseksi on luotava vahvat lääkejärjestelmät.
Valmistajan näkökohdat
Toisin kuin useimmat pienimolekyyliset lääkevalmisteet ja monet biologiset lääkkeet, solu- ja kudospohjaiset hoitomuodot valmistetaan yleensä ainutlaatuisissa valmistusympäristöissä, joihin kuuluu laitteita ja prosesseja elävien solujen viljelyä, testausta ja pakkaamista varten. Soluterapian kehittämisen ensimmäinen vaihe edellyttää materiaalien keräämistä ihmisluovuttajilta – yleensä kliinisessä ympäristössä. Tämän jälkeen kerättyjä materiaaleja käsitellään ja/tai prosessoidaan GMP-ympäristössä ennen kuin ne annetaan potilaille, myös tyypillisesti kliinisessä ympäristössä.
Solupohjaisten hoitojen karakterisointi eroaa tyypillisesti perinteisten lääkevalmisteiden karakterisoinnista. Perinteisten pienimolekyylisten lääkkeiden tuotepuhdistusmenetelmät ovat erittäin kehittyneitä ja usein validoituja sen osoittamiseksi, että lopputuotteessa ei ole muuta kuin haluttu vaikuttava lääkeaine (API) ja apuaineet. Solu- ja kudospohjaisten hoitojen biologinen monimutkaisuus estää tällaisen lopullisen molekyylitason karakterisoinnin. Ainutlaatuiset prosessit, joilla tällaisia hoitoja valmistetaan ja testataan, korostavat tarvetta kaikkien komponenttien valmistuksen huolelliseen kvalifiointiin. Muita kriittisiä näkökohtia ovat valmistusympäristö, käyttäjien vaihtelevuus ja valmistuslaitteet. Viime kädessä laatujärjestelmiin perustuvaa lähestymistapaa voidaan soveltaa jokaiseen solutuotteen komponenttiin, prosessin vaihteluun, raaka-aineiden jäljitettävyyteen, puhdastilaympäristöjen ympäristötestaukseen ja moneen muuhun.
Toinen merkittävä ero soluterapiatuotteiden ja perinteisten lääkevalmisteiden välillä on lopputuotteen valmistuksessa käytettävien raaka-aineiden määrä ja monimutkaisuus. Solupohjaisten hoitojen kehittäminen edellyttää usein suurempaa määrää monimutkaisia raaka-aineita kuin kemiallisella synteesillä valmistettujen lääkevalmisteiden kehittäminen. Valmistajan on siis tärkeää määrittää, mitkä komponentit ovat laadun kannalta kriittisimpiä. Solutuotteiden valmistuksen aikana lisättynä jotkin raaka-aineet (esim. AM:t, kuten sytokiinit ja kasvutekijät) voivat vaikuttaa solujen kasvuun, erilaistumiseen tai toimintaan. AM:n laadun vaihtelu voi vaikuttaa lopullisen soluterapiatuotteen laatuun. Näin ollen kvalifikaatiotarpeiden arvioinnissa AM:eja pidetään kriittisempinä komponentteina kuin raaka-aineita, joilla ei ole merkitystä solujen kasvuun, erilaistumiseen tai toimintaan.
Kuten kuvasta 1 käy ilmi, laadun varmistamiseksi voidaan ryhtyä erilaisiin toimenpiteisiin solujen edetessä tuotekehityksen ja valmistuksen eri vaiheissa. Kun valmistaja toimittaa soluterapiatuotetta koskevan asiakirja-aineiston viranomaishyväksyntää varten, valvontaviranomainen voi pyytää tietoja lopputuotteen valmistuksessa käytettävien AM-materiaalien pätevyydestä. Jos valmistaja ei ole pätevöittänyt AM-materiaaleja koko kehitysprosessinsa ajan, sen on ehkä pyydettävä AM-toimittajalta tietoja sen omasta pätevöintiohjelmasta. Jos tällaiset tiedot ovat vähäisiä tai niitä ei ole saatavilla, viranomaishyväksyntäprosessi voi vaikeutua merkittävästi.
AM:n valmistusprosessin luonne on keskeinen näkökohta solutuotteiden valmistajille. Jotkin AM:t voivat itse asiassa olla hyväksyttyjä lääkevalmisteita itsessään. Esimerkiksi hepariini ja insuliini ovat saatavilla GMP-luokan materiaaleina, ja niitä käytetään usein solutuotteiden valmistuksessa. Loppukäyttäjien on kuitenkin vielä määriteltävä, onko lääkelaatua AM-materiaalia sellaisia laatuominaisuuksia, jotka soveltuvat sen käyttöön solutuotteiden valmistuksessa. Lisäksi lääkkeissä käytetään usein stabilointiaineita tai muita lisäaineita, joita ei haluta käyttää soluviljelyssä.
Riskiperusteinen lähestymistapa apumateriaaleihin (AM)
Taso 1: Vähäriskiset, erittäin pätevät materiaalit, jotka on tarkoitettu käytettäväksi terapeuttisina lääkkeinä tai biologisina tuotteina, lääkinnällisinä laitteina tai implantoitavina materiaaleina
Taso 2: Vähäriskiset, hyvin karakterisoidut materiaalit, jotka on tarkoitettu käytettäväksi AM-materiaaleina ja jotka on tuotettu hyvien tuotantotapojen (GMP-ohjeiden) mukaisesti
Taso 3: Kohtalaisen riskialttiit materiaalit, joita ei ole tarkoitettu käytettäväksi AM-materiaaleina (usein tuotettu in vitro -diagnostiikkakäyttöön tai reagenssilaatuiset materiaalit)
Taso 4: Korkean riskin materiaalit, joita ei ole tuotettu CGMP-vaatimusten mukaisesti ja joita ei ole tarkoitettu käytettäväksi solujen valmistuksessa
Arvioidessaan AM-materiaalien käyttämiseen soluterapian kehityksessä liittyviä riskejä valmistajien tulisi punnita kvalifioidun materiaalin käytön hyödyt (esim.g., USP-luokiteltua materiaalia) tuotekehityksen alkuvaiheessa. Hyvin kelpuutettujen materiaalien käyttöönotto varhaisemmassa kehitysvaiheessa pienentää riskiä, kun toimittajaa ei tarvitse vaihtaa myöhemmin tuotteen elinkaaren aikana. Koska solu- ja kudospohjaiset tuotteet voivat säilyä tai lisääntyä potilaissa pitkään antamisen jälkeen, on kohtuullinen tavoite, että kaikki tuotteen kanssa kosketuksiin joutuvat materiaalit testataan tai kelpuutetaan asianmukaisesti kaikissa tuotekehityksen vaiheissa.
USP:n standardit työkaluina
An Overview of Ancillary Materials: Kuten edellä on kuvattu, solupohjaisten hoitojen kvalifiointiin liittyy ainutlaatuisia haasteita. USP:n yleisessä luvussa annetaan tietoa hyvistä käytännöistä näiden haasteiden voittamiseksi HCT/P:n valmistuksessa, karakterisoinnissa ja testauksessa (7). Luvussa käsitellään myös AM:ien mahdollisia vaikutuksia lopputuotteen laatuun.
USP:n informatiivinen yleinen luku on toinen työkalu, joka on saatavilla valmistajille, jotka ovat kiinnostuneita kehittämään asianmukaisia AM:ien pätevöintiohjelmia (8). Tässä luvussa
keskustellaan siitä, mitä apumateriaalien pätevöintiohjelmissa olisi käsiteltävä: eräkohtainen ja myyjäkohtainen vaihtelu, jäljitettävyys, käyttökelpoisuus, vaikutus lopputuotteiden laatuun ja turvallisuuteen sekä muut kriittiset parametrit. Siinä kuvataan tunnistamisen kriittiset osatekijät, joihin kuuluvat lähtöaine, käyttöpitoisuus, tunnistustestit ja valmistusvaiheet. Luvussa kuvataan AM:n valinnan merkitystä kehityksen alkuvaiheessa sekä mikrobiologista arviointia ja riskinarviointia eläinperäisten tuotteiden osalta (esim. tarttuviin spongiformisiin enkefalopatioihin liittyvät tuotteet). Luku on parhaillaan tarkistettavana, jotta siihen voidaan sisällyttää lisää valmistajille mahdollisesti hyödyllistä tietoa.
Kuten ”Riskiperusteinen lähestymistapa” -laatikosta käy ilmi, yleisessä luvussa korostetaan asianmukaisen AM-valinnan merkitystä ja kuvataan neljä riskiperusteista luokkaa kriittisten materiaalien luokittelua varten. Luokkaan 1 kuuluvat vähäriskiset, erittäin pätevät materiaalit, kuten hyväksytyt lääkevalmisteet (esim. lääkelaatua oleva hepariini). Tason 2 AM-materiaalit ovat vähäriskisiä, hyvin karakterisoituja materiaaleja, jotka on tarkoitettu käytettäviksi AM-materiaaleina. Ryhmään 3 kuuluvat kohtalaisen riskialttiit materiaalit, joita ei useinkaan ole tarkoitettu käytettäväksi AM-materiaaleina (esim. reagenssilaatuiset materiaalit, joita käytetään muissa sovelluksissa tai muilla teollisuudenaloilla). Korkean riskin materiaalit luokitellaan luokkaan 4. Niitä ei valmisteta CGMP:n mukaisesti tai niitä ei ole tarkoitettu käytettäväksi soluterapioiden valmistuksessa. Näiden luokkien perusteella yritykset voivat suunnitella AM-materiaalejaan koskevia pätevöinti- tai riskinvähennystoimia. Taulukossa 1 esitetään esimerkki tason 1 AM-materiaaleista, luetellaan niiden käyttötarkoitukset valmistuksessa ja ehdotetaan pätevöinti- tai riskinvähennystoimia.
Taulukko 1:
Taulukossa 2 esitetään vielä yksityiskohtaisemmin pätevyystasot ja kuvataan riskien vähentämiseen tähtääviä toimintatapoja, jotka on toteutettava sen jälkeen, kun riskinarviointi on suoritettu ja kriittiset komponentit tunnistettu. Kun soluterapiatuotteenAM siirtyy alimmasta riskitasosta korkeimpaan riskitasoon, niiden riskinarviointiin ja riskien vähentämiseen liittyvä työmäärä kasvaa. Erityisesti silloin, kun AM:t ovat peräisin ihmis- tai eläinperäisistä lähteistä, adventiivisten aineiden jäljitettävyys ja valvonta ovat kriittisiä tekijöitä riskien vähentämisessä, ja joidenkin keskeisten tekijöiden lieventämistä on käsiteltävä.
Taulukko 2. Riskien vähentäminen:
USP:n lähestymistapa AM-standardeihin: Luvun yleisten tietojen pohjalta USP-NF:n muissa yleisissä luvuissa annetaan yksityiskohtaisempia tietoja soluvalmistussovelluksissa käytettäviin erityyppisiin AM-tuotteisiin liittyvien laatuominaisuuksien testien suorittamisesta. Tällaisia lukuja ovat , , , ja (9,-14). Näiden lukujen testausmäärittelyt perustuvat AM-valmistuksen prosessin johdonmukaisuuteen ja validoituihin testimenetelmiin. Lisäksi USP tarjoaa fyysisiä RS-arvoja, joita valmistajat voivat käyttää testatessaan tuotteitaan ja AM-tuotteitaan USP:n asiakirjastandardien mukaisesti. Nämä RS:t voivat olla arvokkaita kehitettäessä menetelmiä, joilla voidaan havaita lopputuotteisiin jääneet AM:t.
Tuleva työpaja
7.-8.11.2013 USP ja International Society of Cellular Therapy (ISCT) isännöivät Rockvillessä, MD:ssä työpajaa: Cell and Tissue-based Regenerative Medicine Products: From Characterization to Compendial Assays. Työpaja kokoaa yhteen keskeiset sidosryhmät teollisuudesta, korkeakouluista ja julkishallinnosta kartoittamaan mahdollisuuksia ja haasteita solu- ja kudospohjaisten tuotteiden karakterisointimääritysten määrittelyssä sekä määrittelemään painopisteitä ja tunnistamaan määrityksiä, jotka ovat valmiita sisällytettäväksi Yhdysvaltojen farmakopean kansalliseen lääkekauppakirjaan (United States Pharmacopeia-National Formulary). Lisätietoja työpajasta ja ilmoittautuminen verkossa osoitteessa http://uspgo.to/cell-tissue.
Eläinperäisten AM:ien käyttöä ihmiselle tarkoitettujen terapeuttisten valmisteiden valmistuksessa ei suositella ainoastaan eläimestä ihmiseen leviävien tautien riskin vuoksi, vaan myös siksi, että eläinproteiinit voivat aiheuttaa immunogeenisia reaktioita. Jälkimmäinen on suuri huolenaihe, kun tuotteita käytetään toistuvissa annosteluissa. Koska sopivaa vaihtoehtoa eläinperäisille AM-proteiineille, kuten naudan sikiöseerumille (FBS), ei ole, solutuotteiden kehittäjien on käytettävä materiaaleja, jotka on arvioitu vahvoilla pätevöintiohjelmilla siten, että ne täyttävät hyväksyttävät testispesifikaatiot. USP:n yleiset luvut ja tarjoavat arvokkaita välineitä jäljitettävyyttä koskevien lähestymistapojen ja pätevöintistrategioiden käsittelyyn, kun taas luku tarjoaa välineitä FBS:n kaltaisen materiaalin kriittisten laatuominaisuuksien arviointiin. AM-laatuominaisuuksien kriittisyys voi riippua sovelluksesta, johon AM:ää käytetään. AM:n testaaminen USP RS:n mukaisesti varmistaa sen identiteetin ja toimivuuden.
USP kehittää vakiotestausmenettelyjä ja vertailumateriaaleja useille soluviljelyvalmistuksessa yleisesti käytetyille rekombinanttisille kasvutekijöille ja sytokiineille: esim. interleukiini-4:lle (IL-4), granulosyytti-makrofagikoloniaa stimuloivalle tekijälle (GM-CSF), kasvainten nekroositekijä alfa:lle (TNF-a) sekä kasvutekijöille FGF2:lle ja EGFille. USP:n yleisessä luvussa käsitellään joitakin sytokiineja ja kasvutekijöitä (IL-4 ja FGF2), ja tulevissa tarkistuksissa käsitellään myös muita. IL-4:n USP:n RS-arvo kehitettiin monilaboratorioyhteistyötutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli osoittaa RS-materiaalille tietty aktiivisuus solupohjaisen määrityksen avulla. Yksiköt kalibroitiin olemassa olevaa Maailman terveysjärjestön (WHO) kansainvälistä IL-4-standardia vastaan. USP:n standardia vastaan kalibroidun materiaalin käyttö voi auttaa yritystä varmistamaan prosessin johdonmukaisuuden ja käyttämään oikean määrän materiaalia kuhunkin soluviljelysovellukseen. Lisäksi käyttämällä USP:n kuvaamaa testiä silloin, kun se on määritelty sovellettavassa kompendiaalistandardissa, käyttäjät saavat varmuuden materiaalin identiteetistä.
Useita tietolähteitä
Kun ymmärryksemme monitahoisista sairauksista ja häiriöistä lisääntyy, parempien keinojen etsiminen niiden hoitamiseksi jatkuu. Solu- ja kudospohjaisia hoitomuotoja koskeva laajeneva tutkimuskokonaisuus tasoittaa tietä uusille terapeuttisille tuotteille. Kun otetaan huomioon tällaisten hoitomuotojen valikoima, laatuun liittyvissä pohdinnoissa on otettava huomioon niiden valmistuksessa käytettävien raaka-aineiden pätevyys – erityisesti AM:t, jotka vaikuttavat solujen kasvuun, mutta joita ei ole tarkoitus käyttää lopullisessa terapeuttisessa tuotteessa. Vaikka viranomaisohjeet tarjoavat valmistajille tällä hetkellä yleiskatsauksen solu- ja kudospohjaisten tuotteiden ja niiden komponenttien kvalifiointia koskevista parhaista käytännöistä, USP tarjoaa valmistajille myös välineitä sellaisten kvalifiointiohjelmien suunnitteluun ja kehittämiseen, jotka koskevat erityisesti oheismateriaaleja.
Tekijän tiedot
Kirjoittaja Fouad Atouf, PhD, on biologisten tuotteiden ja biotekniikan johtaja US Pharmacopeial Conventionissa, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; [email protected]; www.usp.org. Nicole M. Provost, PhD, on biotekniikan konsultti ja USP:n Biologics and Biotechnology Monographs 2 -asiantuntijakomitean jäsen; ja Felicia M. Rosenthal, MD, MBA, on CellGenix GmbH:n toimitusjohtaja Freiburgissa, Saksassa.