17. huhtikuuta 1492 Kristoffer Kolumbus otti ensimmäisen askeleen kohti unelmaansa lähteä länteen etsimään nopeampaa reittiä mausteiden kauppakeskuksena toimineille Maluku-saarille, kun Espanjan katoliset hallitsijat Ferdinand ja Isabella antoivat hyväksyntänsä matkalle, jonka rahoituksesta portugalilaiselta kuninkaalta evättiin.
Kolumbus oli lähestynyt Espanjan monarkkeja vuonna 1486, ja he allekirjoittivat lopulta sopimuksen, joka tunnetaan nimellä ”Capitulaciones”, Santa Fen kaupungissa lähellä Granadaa lähes kuusi vuotta myöhemmin. Sopimuksen mukaan hänet nimitettiin löytämiensä maiden amiraaliksi, varakuninkaaksi ja kuvernööriksi, ja hän oli oikeutettu saamaan kymmenen prosenttia voitoista ”kaikenlaisista tavaroista, olivatpa ne sitten helmiä, jalokiviä, kultaa, hopeaa, mausteita tai muita esineitä ja kauppatavaroita, olivatpa ne minkälaisia tahansa, minkälaisia tahansa, minkälaisia tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa lajia, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa, mitä tahansa.
Capitulacionesissa todettiin myös, että hän levittäisi Jumalan sanaa matkoillaan.
Kolumbus ei hukannut aikaa. Hän lähti tälle matkalle Palos de la Fronterasta, Huelvan maakunnasta, 3. elokuuta. Mukana oli 90 miestä kolmella aluksella: Pinta ja Niña, molemmat pieniä karavelleja, sekä isompi Santa María.
Hän ei saavuttanut tavoitettaan päästä maustesaarille tätä epätavallista reittiä pitkin, vaan saapui sen sijaan Bahamalla sijaitsevalle saarelle, jonka hän nimesi San Salvadoriksi; alkuasukkaat olivat kutsuneet sitä nimellä Guanahani. Ensimmäisen kerran maa nähtiin 12. lokakuuta, tiettävästi Pinta-aluksella olleen merimiehen toimesta, vaikka Kolumbus ilmeisesti väitti tehneensä sen itse, jotta hänen ei tarvinnut maksaa palkkiota, jonka hän oli luvannut miehistölle siitä, että hän oli ollut ensimmäinen, joka oli nähnyt sen.
Saavuttuaan Kuubaan 26. lokakuuta, jota Kolumbus luuli Kiinaksi, alukset saapuivat La Españolan saarelle (alkuasukkaat kutsuivat sitä Haitiksi) 5. joulukuuta.
Santa María ajoi 25. päivänä karille, ja se jouduttiin hylkäämään. 16. tammikuuta muut purjehtivat kohti Espanjaa ja saapuivat lopulta Portugalin kautta takaisin maaliskuun alussa.