Suuri annos suun kautta annettavaa amoksisilliinia ja probenesidiä on erittäin tehokas syfiliksen hoidossa potilailla, joilla on HIV-infektio

Abstract

Tausta. Lihaksensisäistä bentsatiinipenisilliini G:tä (BPG) käytetään laajalti kupan hoitoon. BPG:tä ei kuitenkaan ole saatavilla joissakin maissa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin suun kautta otettavan suurannoksisen amoksisilliinin ja probenesidin tehokkuutta ja turvallisuutta syfiliksen hoidossa potilailla, joilla on ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1).

Menetelmät. Tähän retrospektiiviseen havainnointitutkimukseen osallistui 286 HIV-infektoitunutta miespotilasta, joilla oli kuppa (keski-ikä 36 vuotta; CD4:n mediaaniluku 389 solua/µl) ja joita hoidettiin suun kautta otettavalla 3 g:n amoksisilliinilla plus probenesidillä. Kuppa diagnosoitiin sekä seerumin nopean plasmareagiinin (RPR) titterillä ≥ 8 että positiivisella Treponema pallidum -hemagglutinaatiotestillä. Potilaat, joilla oli aivo-selkäydinnestetutkimuksella diagnosoitu neurosyfilis, suljettiin pois. Onnistuneeksi hoidoksi määriteltiin RPR-tiitterin vähintään nelinkertainen lasku.

Tulokset. Hoidon yleinen teho oli 95,5 % (95 %:n luottamusväli , 92,4-97,7 %; 273/286 potilasta), ja teho primaarisen, sekundaarisen, varhaisen latentin, myöhäisen latentin ja tuntemattoman keston syfiliksen osalta oli 93.8 % (95 %:n CI, 68,1 %-99,8 %; 15/16), 97,3 % (95 %:n CI, 92,9 %-99,2 %; 142/146), 100 % (95 %:n CI, 90,5 %-100 %; 37/37), 85,7 % (95 %:n CI, 58,6 %-96,4 %; 18/21) ja 92,4 % (95 %:n CI, 81,9 %-97,3 %; 61/66), vastaavasti. Hoidon kesto oli useimmiten 14-16 päivää (49,7 %) tai 28-30 päivää (34,3 %), ja teho oli 94,4 % (134/142) ja 95,9 % (94/98). 96,3 % onnistuneesti hoidetuista potilaista saavutti RPR-titterin ≥4-kertaisen vähenemisen 12 kuukauden kuluessa. Haittavaikutuksia todettiin 28 potilaalla (9,8 %), joista 25:llä (89,3 %) hoito onnistui. Vain 6 prosentille potilaista tehtiin lumbaalipunktio.

Johtopäätökset. Suun kautta annettavan 3 g:n amoksisilliinin ja probenesidin yhdistelmä oli erittäin tehokas ja siedettävä syfiliksen hoidossa HIV-1-infektiopotilailla.

Syfilis on yleinen sukupuoliteitse tarttuva infektio, jonka aiheuttaja on Treponema pallidum , ja viime vuosina on raportoitu syfilistapausten määrän lisääntymisestä miesten kanssa seksiä harrastavien miesten (MSM) keskuudessa, erityisesti niiden keskuudessa, joilla on ihmisen immuunikatovirustyypin 1 infektio (HI-virus tyypiltään 1, HIV-1-infektio) resursseiltaan rikkaissa ympäristöissä . Hiljattain tehty tutkimus HIV-1-tartunnan saaneiden miesten, pääasiassa MSM:n, kuppauksesta osoitti, että kuppaukseen liittyy HIV-1:n RNA-kuorman lisääntyminen ja CD4-solujen määrän vähäinen lasku, mikä viittaa siihen, että kuppa saattaa lisätä HIV-1:n tarttumisriskiä. Lisäksi HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla neurosyfiliksen eteneminen voi olla nopeampaa kuin potilailla, joilla ei ole HIV-1-infektiota, ja HIV-1-infektio voi pahentaa neurosyfiliksen kliinisiä oireita. Edellä mainituista syistä syfiliksen varhainen diagnosointi ja hoito ovat tärkeitä HIV-tartunnan saaneilla potilailla.

Bentsatiinipenisilliini G:n (BPG) intramuskulaarista injektiota käytetään laajalti primaarisen, sekundaarisen ja varhaisen piilevän syfiliksen hoidossa sen suuren tehon ja helppokäyttöisyyden vuoksi ; intramuskulaarinen injektio on kuitenkin kivulias, ja myöhäisen piilevän syfiliksen ja kestoltaan tuntemattoman syfiliksen hoidossa tarvitaan kolme injektiota yhden viikon välein (yhteensä kolme sairaalakäyntiä). BPG:tä ei ole saatavilla joissakin maissa, kuten Japanissa , ja suun kautta annettavaa amoksisilliiniä ja probenesidiä on käytetty BPG:n vaihtoehtona syfiliksen hoidossa.

Oraalisesti annettavan amoksisilliiniä ja probenesidiä sisältävän amoksisilliinin ja probenesidin tehosta ja turvallisuudesta syfiliksen hoidossa ei kuitenkaan ole näyttöä; ainoat saatavilla olevat todisteet ovat peräisin farmakokineettisistä tutkimuksista, jotka on julkaistu 1970-1980-luvuilla .

Tutkimme suurten annosten suun kautta otetun amoksisilliinin (3 g) plus probenesidin tehoa ja turvallisuutta syfiliksen (pois lukien neurosyfilis) hoidossa HIV-1-infektiota sairastavilla potilailla havainnointiasetelmassa.

MENETELMÄT

Potilaat ja tutkimusasetelma

Toteutimme retrospektiivisen kohorttitutkimuksen HIV-1-infektiopotilaista, joilla oli kuppa, tutkiaksemme suun kautta otettavan amoksisilliinin ja probenesidin tehoa ja turvallisuutta kuplan hoidossa AIDS Clinical Centerissä, National Center for Global Health and Medicine (NCGM), Tokiossa, Japanissa. Ilmoittautumiskriteereinä olivat HIV-1-infektoituneet potilaat, joilla oli diagnosoitu kuppa ja joille oli aloitettu hoito 3 g:lla suun kautta otettavalla amoksisilliinilla plus probenesidillä keskuksessamme tammikuun 2000 ja kesäkuun 2014 välisenä aikana. Mukaan otettiin kaikki potilaat, joita hoidettiin 3 g amoksisilliinin ja probenesidin yhdistelmällä jälkimmäisen annoksesta riippumatta. Syfiliksen diagnoosi perustui sekä seerumin nopean plasman uudelleenmäärityksen (RPR) tiittereihin ≥8 että positiiviseen T. pallidum -hemagglutinaatiotulokseen (TPHA) . Seuraavia poissulkemisperusteita sovellettiin: (1) seurantakokeiden puuttuminen, (2) potilaat, joilla oli aivo-selkäydinnesteen (CSF) löydösten perusteella diagnosoitu neurosyfilis tai silmä- tai kuulosyfilis, (3) potilaat, jotka aloittivat hoidon muilla antibiooteilla kuin 3 g amoksisilliinia plus probenesidi, (4) potilaat, joiden kliiniset oireet sopivat primaariseen tai sekundaariseen kuppaukseen, mutta RPR-tiitterit <8, (5) potilaat, joilla epäillään uusintatartuntaa kuppauksen hoidon aloittamisen jälkeen (≥4-kertainen RPR-tiitterin nousu 4-kertaisen laskun jälkeen oireiden kanssa tai ilman) .

Tiedonkeruu

Tiedot seuraavista parametreista kerättiin syfiliksen hoidon yhteydessä: syfiliksen infektiovaihe, ikä, sukupuoli, rotu, HIV-1-infektion kulkureitti, antiretroviraalisen hoidon (ART) käyttö, aiempi syfiliksen hoitohistoria, B- ja C-hepatiitti-infektion status, RPR-tiitteri, CD4-laskenta-arvo ja HIV-1:n RNA-kuorma. Syfiliksen vaihe luokiteltiin varhaiseen syfilikseen (mukaan lukien primaarinen, sekundaarinen ja varhainen latentti syfilis) ja myöhäiseen syfilikseen (mukaan lukien myöhäinen latentti syfilis ja kestoltaan tuntematon syfilis) . Varhainen latentti kuppa määriteltiin oireettomaksi kupaksi, jonka tartunta varmistettiin vuoden kuluessa diagnoosipäivästä, ja myöhäinen latentti kuppa määriteltiin oireettomaksi kupaksi, jonka tartunta varmistettiin yli vuosi ennen diagnoosia . Tuntemattoman keston omaava kuppa määriteltiin oireettomaksi kupaksi, jota ei voitu luokitella varhaiseen tai myöhäiseen latenttiin kuppaukseen . Sairauskertomuksista kerättiin myös amoksisilliinin ja probenesidin antotavat, hoidon kesto, hoidon teho, hoidon aikaiset haittatapahtumat ja muutokset doksisykliiniin amoksisilliinista doksisykliiniin. Haittatapahtumista kuume ja/tai makulopapulaarisen ihottuman akuutti paheneminen 24 tunnin kuluessa amoksisilliinin antamisesta määriteltiin syfiliksen Jarisch-Herxheimerin reaktioksi, eikä sitä pidetty lääkkeeseen liittyvänä haittatapahtumana .

Syfiliksen hoidon onnistuminen määriteltiin RPR-tiitterin vähintään nelinkertaiseksi pienenemiseksi 24 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Seerumin RPR-titteri tutkittiin seurantatutkimuksissa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Koska klinikallamme jokaiselta potilaalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus seeruminäytteiden säilyttämiseen ensimmäisellä ja seuraavilla käynneillä, säilytettyihin näytteisiin perustuvia RPR-tietoja käytettiin myös täydentämään päivittäisestä kliinisestä käytännöstä saatuja RPR-tietoja hoitovasteen ja syfiliksen porrastuksen määrittämiseksi. RPR-testiä ”Sankoh” (EIDIA Co, Ltd, Tokio, Japani) käytettiin RPR-titterin mittaamiseen sekä kliinisessä käytännössä että varastoitujen näytteiden avulla.

Potilaat kävivät klinikallamme vähintään kerran kolmessa kuukaudessa seurannassa ja lääkemääräysten määräämisessä, koska Japanin terveydenhuoltojärjestelmän mukainen lääkemääräysten määräämisaika on rajoitettu kolmeen kuukauteen . NCGM:n ihmistutkimuksen eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen, ja se toteutettiin Helsingin julistuksessa ilmaistujen periaatteiden mukaisesti.

Statistinen analyysi

Tutkimuspotilaat luokiteltiin yhdistelmähoidon tulosten perusteella onnistumisryhmään (potilaat, joiden syfiliksen hoito onnistui) ja epäonnistumisryhmään (hoidon epäonnistuminen). Lähtötilanteen ominaisuuksia verrattiin näiden kahden ryhmän välillä käyttämällä Studentin t-testiä tai χ2-testiä (tarvittaessa Fisherin tarkkaa testiä) jatkuvien tai kategoristen muuttujien osalta. Hoidon epäonnistumisen riskitekijöiden arvioimiseksi muodostettiin yksimuuttujainen logistinen regressiomalli. Koska epäonnistuneiden potilaiden määrä oli tässä tutkimuksessa pieni (n = 13), monimuuttuja-analyysiä ei tehty. Tilastollinen merkitsevyys määriteltiin kaksipuolisiksi P-arvoiksi <.05. Logistisessa regressioanalyysissä käytettiin kertoimia (OR) 95 prosentin luottamusväleineen (CI). Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin Stata 11 -ohjelmalla (Stata Corp, College Station, Texas).

TULOKSET

Tutkimusjakson aikana 403 HIV-1-infektoituneella potilaalla diagnosoitiin kuppa. Sata seitsemäntoista potilasta suljettiin pois tutkimuksesta tätä tutkimusta varten asetettujen sisäänotto- ja poissulkukriteerien perusteella (kuva 1), ja jäljelle jääneiden 286 potilaan tiedot analysoitiin. Kaikki tutkimuspotilaat olivat miehiä, ja heidän keski-ikänsä oli 36 vuotta (interkvartiiliväli , 30-42 vuotta). He olivat enimmäkseen aasialaisia, jotka olivat saaneet HIV-1-tartunnan homoseksuaalisen kontaktin kautta. CD4-määrän mediaani oli 389 solua/µl (IQR, 276-538 solua/µl), ART oli aloitettu 156 potilaalla (54,5 %), ja 170 potilaalla (59,4 %) oli aiemmin ollut syfilis-hoito. Primaarinen kuppa, sekundaarinen kuppa, varhainen latentti kuppa, myöhäinen latentti kuppa ja kuppa, jonka kesto on tuntematon, diagnosoitiin 16:lla (5,6 %), 146:lla (51,0 %), 37:llä (12,9 %), 21:llä (7,3 %) ja 66:lla (23,1 %) potilaalla. Lisäksi 199 (69,6 %) potilasta luokiteltiin varhaiseen syfilikseen, johon kuuluivat primaarinen, sekundaarinen ja varhainen latentti syfilis, ja 87 (30,4 %) myöhäiseen syfilikseen, johon kuuluivat myöhäinen latentti syfilis ja tuntemattoman keston syfilis.

Hoito 3 g suun kautta otettavalla amoksisilliinilla ja probenesidillä vähensi RPR-titteriä nelinkertaisesti, ja sitä pidettiin näin ollen onnistuneena 273 (95,5 % ) potilaalla (onnistumisryhmä). Niistä 13 potilaasta, joiden hoito epäonnistui (epäonnistumisryhmä), yhdelläkään ei ollut merkkejä kliinisestä epäonnistumisesta. Lähtötilanteen HIV-1-kuorma oli alhaisempi onnistumisryhmässä kuin epäonnistumisryhmässä, kun taas lähtötilanteen CD4-luku oli korkeampi onnistumisryhmässä. Lumbaalipunktio aivoselkäydinnesteen tutkimiseksi tehtiin ennen hoidon aloittamista vain 17 potilaalle (5,9 %), mukaan lukien 13 potilaalle, joilla oli myöhäissyfilis, ja neurosyfilis suljettiin pois kaikilla 17 potilaalla aivoselkäydinnesteen negatiivisen TPHA:n perusteella. Myös varhaisen syfiliksen (mukaan lukien primaarinen, sekundaarinen ja varhainen latentti syfilis) ja myöhäisen syfiliksen (mukaan lukien myöhäinen latentti syfilis ja tuntemattoman keston syfilis) hoidon teho oli 97,5 % (95 % CI, 94,1 %-99,2 %) ja 90,8 % (95 % CI, 82,6 %-96,4 %). Hoidon kesto oli useimmiten 14-16 päivää (49,7 %) tai 28-30 päivää (34,3 %), ja teho oli 94,4 % (134/142) ja 95,9 % (94/98). Varhaisvaiheen syfilistä sairastavien potilaiden kohdalla hoidon teho ei eronnut 2 viikon hoidon ja 4 viikon hoidon välillä (105 potilasta 107:stä vs. 109 potilasta 113:sta ; P = 0,49 Fisherin tarkalla testillä). Myöhäistä kuppausta sairastavilla potilailla hoidon teho oli kuitenkin yleensä alhaisempi 2 viikkoa kuin 4 viikkoa hoidetuilla potilailla, vaikkakaan ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (29 potilasta 35:stä vs. 34 potilasta 36:sta ; P = 0,15). Suun kautta annettavan amoksisilliinin antotiheys oli pääasiassa 3 kertaa päivässä (80,8 %) ja teho 96,1 % (222/231). Probenesidin annostus oli 0,75 g/vrk suurimmalla osalla potilaista (60,1 %), 1,0 g/vrk (23,4 %) ja 1,5 g/vrk (13,3 %), ja onnistumisprosentit olivat vastaavasti 96,5 % (166/172), 92,5 % (62/67) ja 94,7 % (36/38) (taulukko 2). Onnistuneen hoidon saaneilla potilailla RPR-tiitterin ≥4-kertaisen alenemisen dokumentointiin kulunut mediaaniaika hoidon jälkeen oli 4 kuukautta (IQR, 3-6 kuukautta), ja 96,3 % onnistuneiden potilaiden ryhmästä saavutti RPR-tiitterin ≥4-kertaisen alenemisen 12 kuukauden kuluessa (kuva 2). Seuranta-RPR-mittausten mediaanimäärä oli menestysryhmässä 1 (IQR, 1-2) ja epäonnistumisryhmässä 4 (IQR, 2-6), ja seuranta-RPR-mittauksia tehtiin useammin epäonnistumisryhmässä kuin menestysryhmässä (P < .001).

Syfiliksen hoitoon liittyviä haittatapahtumia kirjattiin 28 (9,8 %) potilaalla, ja ihottuma oli yleisin oire (n = 21), jota seurasivat kuume (n = 9), ripuli (n = 2) ja kohonneet maksaentsyymit (n = 1). Lisäksi viidellä potilaalla esiintyi sekä ihottumaa että kuumetta. Sairauskertomusten analyysi osoitti, että amoksisilliinihoito vaihdettiin doksisykliiniin 21 potilaalla (75 %) haittavaikutusten vuoksi. Haittavaikutuksista huolimatta hoitoa pidettiin onnistuneena 25 potilaalla 28:sta (89,3 %). Niistä seitsemästä potilaasta, joilla ilmeni haittatapahtumia, mutta joiden amoksisilliinia ei vaihdettu doksisykliiniiniin, hoito onnistui kuudella, vaikka amoksisilliinia annettiin mediaanina vain 10 päivää (IQR, 10-18 päivää). Yksikään potilaista ei keskeyttänyt amoksisilliinin käyttöä Jarisch-Herxheimerin reaktion vuoksi.

Logistinen regressioanalyysi tehtiin hoidon epäonnistumiseen liittyvien riskitekijöiden tunnistamiseksi. Univariaattianalyysi osoitti, että myöhäinen kuppa (OR, 3,9 ; P = 0,019) ja korkea HIV-1-kuorma (per 1 log10 kopiota/ml: OR, 1,5 ; P = 0,033) ennen hoitoa olivat yhteydessä hoidon epäonnistumiseen (taulukko 3). Toisaalta vanhempi ikä oli yhteydessä hoidon onnistumiseen (per 1 vuosi: OR, 0,9 ; P = .025), ja korkeampi CD4-arvo oli myös marginaalisesti yhteydessä (per 1 solu/μL: OR, 1,0 ; P = .053).

KESKUSTELU

Tässä tutkimuksessa selvitettiin suun kautta otetun 3 g:n amoksisilliinin ja probenesidin hoitotehoa varhaisen ja myöhäisen syfiliksen hoidossa HI-virus 1 -tartunnan saaneilla potilailla havainnoivassa tutkimuksessa. Tulokset osoittivat, että 95,5 % tutkimuspotilaista hoidettiin onnistuneesti RPR-titterin 4-kertaisen vähenemisen perusteella. Hoidon teho oli 97,5 % potilailla, joilla oli varhainen kuppa (mukaan lukien primaarinen, sekundaarinen ja varhainen latentti kuppa), ja 90,8 % potilailla, joilla oli myöhäinen kuppa (mukaan lukien myöhäinen latentti kuppa ja kestoltaan tuntematon kuppa). Tämä korkea hoitotehokkuus on yllättävää, kun otetaan huomioon, että tutkimuspopulaatioon olisi voinut kuulua myös oireetonta neurosyfilistä, koska HIV-infektoituneilla potilailla neurosyfilistä voi esiintyä jopa varhaisessa syfiliksessä ilman kliinisiä oireita , ja useimmille tutkimuspotilaille (94,1 %) ei tehty lannepunktiota aivoselkäydinnesteen tutkimista varten. Koska HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla on raportoitu enemmän hoidon epäonnistumisia kuin ei-tartunnan saaneilla potilailla, tässä tutkimuksessa osoitettu hoidon teho voidaan yleistää tai se voi olla jopa parempi potilailla, joilla ei ole HIV-1-infektiota. Myös 3 g suun kautta otettua amoksisilliinia ja probenesidiä sisältävä hoito oli hyvin siedettävä; vain 28 (9,8 %) potilaalla ilmeni haittavaikutuksia, ja amoksisilliini vaihdettiin doksisykliiniin vain 21 (7,3 %) potilaalla. Huomionarvoista on myös se, että syfiliksen hoito onnistui 89,3 prosentilla potilaista, joille ilmaantui haittavaikutuksia. Näin ollen suuriannoksista suun kautta annettavaa amoksisilliiniä (3 g) ja probenesidiä voidaan pitää ensisijaisena hoitona varhaisessa syfiliksessä, myöhäisessä latentissa syfiliksessä ja tuntemattoman keston omaavassa syfiliksessä, kun lihaksensisäistä BPG:tä ei ole saatavilla tai kolme lihaksensisäistä BPG-injektiota viikon välein ei ole toteutettavissa tai se on hankalaa myöhäistä syfilistä sairastaville potilaille.

Tämässä tutkimuksessa hoidon kesto oli suurimmalla osalla potilaista joko 14-16 päivää (49,7 %:lla) tai 28-30 päivää (34,3 %). Varhaisen ja myöhäisen syfiliksen hoidon tehon vertailu hoidon keston mukaan osoitti, että varhaisessa syfiliksessä hoidon teho oli samankaltainen sekä 2- että 4-viikkoisen hoidon yhteydessä, kun taas myöhäisessä syfiliksessä se oli yleensä alhaisempi 2-viikkoisen kuin 4-viikkoisen hoidon yhteydessä, vaikkakin tilastollisesti merkityksetön (P = .15). Näiden tulosten perusteella ja ottaen huomioon, että suurin osa tutkimuspotilaista käytti 750 mg probenesidiä, suosittelemme 2 viikon hoitoa 3 g:lla suun kautta otettua amoksisilliinia plus 750 mg probenesidiä potilaille, joilla on varhainen kuppa, ja 4 viikon hoitoa samoilla annoksilla potilaille, joilla on myöhäinen latentti kuppa ja tuntemattoman keston omaava kuppa.”

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on raportoitu suun kautta otetun korkea-annoksisen amoksisilliinin plus probenesidin hoitotehokkuus kuplan hoidossa HIV-1-infektiostatuksesta riippumatta. Vaikka suun kautta otettavan amoksisilliinin ja probenesidin hoito on kuvattu vaihtoehtoiseksi syfiliksen hoidoksi Yhdistyneen kuningaskunnan kansallisissa syfiliksen hoitoa koskevissa ohjeissa , aiemmat tutkimukset olivat joko vain farmakokineettisiä tutkimuksia, joissa tutkittiin amoksisilliinin pitoisuutta aivoselkäydinliuoksessa, tai anekdoottisia tutkimuksia, ja kaikki nämä tutkimukset julkaistiin 1970- ja 1980-luvuilla. On myös huomattava, että amoksisilliini läpäisee vesipenisilliinin tavoin veri-aivoesteen päästäkseen aiheuttajabakteereihin aivoselkäydinnesteessä, kun taas BPG, joka on ensisijainen valinta varhaisen ja myöhäisen syfiliksen hoitoon, ei läpäise sitä. Tämä saattaa olla erityisen tärkeää HIV-1-infektiopotilaille, koska näillä potilailla on todennäköisesti oireeton neurosyfilis, ja neurosyfiliksen eteneminen on nopeampaa HIV-1-infektiopotilailla kuin ei-infektoituneilla potilailla . Doksisykliini ja atsitromysiini ovat ohjeissa lueteltuja vaihtoehtoisia vaihtoehtoja syfiliksen suun kautta annettavaan hoitoon potilaille, joilla on penisilliiniallergia; näyttö näiden hoitomuotojen hoitotehokkuudesta on kuitenkin rajallinen erityisesti HIV-1-infektiota sairastavien potilaiden keskuudessa, ja valitettavasti atsitromysiinille on kehittymässä resistenssi T. pallidumille on raportoitu .

Tutkimuksemme useista vahvuuksista, kuten uutuudesta ja suuresta määrästä potilaita, joita hoidettiin samalla suun kautta otettavalla amoksisilliini- ja probenesidihoidolla, huolimatta myönnämme useita rajoituksia. Ensinnäkin varhaisessa vaiheessa piilevää kuppausta sairastavat potilaat ovat saattaneet olla mukana niiden joukossa, joiden kuppauksen kesto on tuntematon, koska verinäytteitä ei välttämättä ollut saatavilla kaikilta potilailta 1 vuotta ennen kuppauksen diagnosointia. Näin ollen tuntemattoman pitkäkestoisen kupan hoidon teho saatetaan yliarvioida. Koska kuitenkin vain 5,9 prosentille tutkimuspotilaista tehtiin lumbaalipunktio, neurosyfilis saattaa sisältyä myös tähän ryhmään, mikä viittaa siihen, että hoidon teho saatetaan aliarvioida. Toiseksi tässä tutkimuksessa hoidon onnistuminen määriteltiin siten, että RPR-titteri laski ≥4-kertaiseksi 24 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Tämä kriteeri valittiin, koska HIV-tartunnan saaneiden potilaiden serologinen vaste hoidon jälkeen on hitaampi kuin ei-infektoituneilla potilailla . Vaikka pitkä tarkkailujakso saattaa lisätä odottamattoman antibioottialtistuksen riskiä ja vaikuttaa osaltaan hoidon tehon yliarvioimiseen, tässä tutkimuksessa 96,3 %:lla niistä potilaista, jotka saivat onnistuneen syfiliksen vastaisen hoidon, RPR-titteri laski ≥4-kertaiseksi 12 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta (kuva 2). Kolmanneksi tutkimuksen retrospektiivinen luonne on saattanut aiheuttaa joitakin valinta- ja informaatioharhoja. Vaikka kaikkia tutkimuspotilaita hoidettiin 3 g amoksisilliinilla ja probenesidillä, hoidon kesto, lääkkeen antotiheys ja probenesidiannos eivät olleet samanlaisia tutkimuspotilaiden kesken. Kuten edellä on kuvattu, useimpia potilaita hoidettiin kuitenkin joko 2 tai 4 viikkoa, ja hoidon teho oli yhtä suuri (2 viikon hoidon teho oli yleensä pienempi kuin 4 viikon hoidon teho myöhäistä syfilistä sairastavilla potilailla, joskaan ei tilastollisesti merkitsevästi). Samoin useimpia (80,8 %) potilaita hoidettiin amoksisilliinilla 3 kertaa päivässä ja 60,1 % probenesidillä 750 mg/vrk. Näistä syistä suositellaan 2 viikon hoitoa 3 g oraalista amoksisilliinia plus 750 mg probenesidiä varhaisvaiheen syfilistä sairastaville potilaille ja 4 viikon hoitoa myöhäisvaiheen syfilistä sairastaville potilaille.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että 3 g oraalista amoksisilliinia plus 750 mg probenesidiä vuorokaudessa olevan hoidon teho oli hyvin korkea HIV-1-infektoituneilla varhaisvaiheen ja myöhäisvaiheen syfilistä sairastaville potilaille. Tämä hoito oli myös hyvin siedettävä ja vaati vain yhden sairaalakäynnin. Kahden viikon hoitoa suositellaan potilaille, joilla on primaarinen, sekundaarinen ja varhainen piilevä kuppa, ja neljän viikon hoitoa myöhäiselle piilevälle kupalle ja kestoltaan tuntemattomalle kupalle. Kolme grammaa amoksisilliiniä ja probenesidiä voi olla hyväksyttävä korvike lihaksensisäiselle BPG:lle. Prospektiiviset lisätutkimukset ovat perusteltuja.

Huomautukset

Kiitokset. Kirjoittajat kiittävät Akiko Nakanoa, tutkimuskoordinaattoria, ja kaikkea muuta AIDS Clinical Centerin kliinistä henkilökuntaa avusta tämän tutkimuksen loppuunsaattamisessa.

Rahoitustuki. Tätä työtä on tuettu Japanin terveys-, työ- ja hyvinvointiministeriön AIDS-tutkimuksen apurahoilla (apurahanumerot H23-AIDS-001 ja H24-AIDS-003).

Mahdolliset eturistiriidat. Kaikki kirjoittajat: Ei raportoituja eturistiriitoja.

Kaikki kirjoittajat ovat toimittaneet ICMJE:n lomakkeen mahdollisten eturistiriitojen ilmoittamista varten. Ristiriidat, joita toimittajat pitävät käsikirjoituksen sisällön kannalta merkityksellisinä, on ilmoitettu.