Habitat of Coccidioides spp.
Kokkidioidomykoosin endeemisille alueille on yleensä ominaista puolikuiva ilmasto, joka helpottaa Coccidioides-itiöiden leviämistä ilmassa. Endeemisille alueille tyypillinen leuto talvisää tarjoaa optimaaliset olosuhteet sienen kasvulle, ja kuivat, kuumat kesät helpottavat arthrokonidioiden leviämistä. Coccidioides spp:n levinneisyys endeemisten alueiden maaperässä on kuitenkin epäsäännöllistä, jopa alueilla, joilla infektioiden esiintyvyys on suuri .
Ensimmäiset tutkimukset, joissa kuvattiin Coccidioides spp:n elinympäristöä, olivat Egebertin ja muiden sekä Elconin ja muiden sekä Lacyn ja Swatekin tutkimukset ; nämä tutkijat saivat sieni-isolaatteja maaperänäytteistä, joissa oli korkea suolapitoisuus, ja he viittasivat siihen, että maaperän kohonnut suolapitoisuus saattaisi olla sienen kehittymisen edellytys. Coccidioides-sienien itiöiden tiedetään kasvavan myös hiekkaisissa emäksisissä maaperissä, joissa on runsaasti orgaanista ainesta ja suoloja . Fisher et al. vahvistivat, että Coccidioidesin elinympäristölle endeemisillä alueilla on ominaista myös maaperä, jossa on runsaasti välttämättömiä ravinteita, kuten rautaa, kalsiumia ja magnesiumia. Lisäksi Fisherin ja muiden tutkijoiden tekemät lisähavainnot tukevat tämän sienen kykyä kasvaa lähes minkä tahansa tyyppisessä aavikkomaassa, myös sellaisessa, jonka pH-arvo on alhainen; tämä sieni sietää myös äärimmäisiä ilmalämpötiloja, jotka vaihtelevat -40,0-48,8 °C:n välillä, ja maaperän lämpötiloja, jotka vaihtelevat -6,5-60,5 °C:n välillä. Kirjoittajat korostavat myös, että abioottiset tekijät endeemisillä alueilla voivat tarjota suotuisat olosuhteet Coccidioidesin kasvulle. Maaperän suurempi orgaanisen aineksen pitoisuus voi lisätä ravinteiden saatavuutta sienten kasvulle, kun taas lisääntynyt suolapitoisuus ja korkeat lämpötilat voivat vähentää kilpailua muiden mikro-organismien kanssa. Esimerkiksi suuret natriumboraattipitoisuudet maaperässä voivat olla antiseptisiä joillekin mikro-organismeille, mutta eivät välttämättä Coccidioidesille . De Macedon ym. työ vahvisti aiemmin kuvatut ympäristöominaisuudet Coccidioides spp:n elinympäristön osalta tunnistamalla positiivisesti Coccidioides-isolaatteja maaperänäytteistä, jotka on saatu puolikuivilta alueilta Piauín osavaltiossa Brasilian koillisosassa.
Dabrowa ym. määrittivät potentiaalisesti patogeenisten sienien esiintymisen vuorovesivyöhykkeillä. Vaikka kirjoittajat eivät kyenneet vahvistamaan positiivisia C. immitis -sienen isolaatteja, on mahdollista, että tätä sientä esiintyy vuorovesivyöhykkeillä, kun otetaan huomioon Coccidioides-sienien endeeminen esiintyminen kaikkialla Yhdysvaltojen lounaisosissa. Lisäksi on aiemmin osoitettu, että C. immitis pystyy selviytymään merivedessä ja kyllästetyssä suolavedessä jopa 6 viikkoa laboratoriossa. Tärkeää on, että jopa näissä olosuhteissa C. immitis säilyttää kykynsä tartuttaa erilaisia vesieliöitä, kuten jokirapuja, kultakaloja, pullonokkadelfiinejä ja leijonakaloja . C. immitis -bakteerin pitoisuudet näissä sedimenteissä kohoavat luonnollisesti sadekauden aikana meren tai jokien valumien seurauksena. Meksikossa Coccidioides spp:n onnistuneista kliinisistä eristyksistä huolimatta ympäristönäytteiden seulonta on ollut tehotonta, joten Catalán-Dibene et al. tutkivat Yhdysvaltojen ja Meksikon rajan läheisyydessä sijaitsevaa erittäin endeemistä aluetta, jossa on aiemmin havaittu Coccidioides molekyylimenetelmin . Tässä tutkimuksessa he testasivat 40 pyydystetyn jyrsijän seerumia ELISA-menetelmällä ja havaitsivat Coccidioides-vasta-aineita kahdessa lajissa: Peromyscus maniculatus ja Neotoma lepida. Tämä tutkimus luo perustan tämän taudinaiheuttajan analysoinnille sen luonnollisessa ympäristössä.
Baptista-Rosas et al. loivat mallin Coccidioides-lajien levinneisyydelle käyttämällä useiden ympäristömuuttujien ja maantieteellisten vertailupisteiden yhdistelmää Yhdysvalloissa ja Meksikossa, jotka ovat paikkoja, joissa on positiivisia Coccidioides-eristeitä. Tämä malli viittaa siihen, että Pohjois-Amerikan aavikoiden kuivat maaperät toimivat todennäköisesti ekologisina kapeikkoina Coccidioides-lajille, mikä on sopusoinnussa taudin suuremman esiintyvyyden kanssa näillä alueilla ja muiden tekemien havaintojen kanssa .
Tällä hetkellä eri tutkimusten havainnot ovat yhteneväisiä Coccidioides-lajin elinympäristön määrittelevien ekologisten piirteiden osalta. Tämä sienityyppi liittyy maaperään kuivilla, puolikuivilla ja emäksisillä alueilla, joilla on harva kserofyyttinen kasvillisuus, korkeat keskilämpötilat ja alhainen vuotuinen keskimääräinen sademäärä . Näin ollen Coccidioidesin kyky selviytyä tällaisissa ääriolosuhteissa on etu muihin mikro-organismeihin nähden, kuten Baumgardner on esittänyt. De Hoogin työn perusteella Coccidioides-suku koostuu kserotoleranteista sienistä, koska ne voivat kasvaa äärimmäisissä vihamielisissä olosuhteissa. Lisäksi Coccidioides-sukua voidaan pitää halotolerantteina organismeina, koska molemmat tämän suvun lajit sietävät korkeita, jopa 8 prosentin suolapitoisuuksia. Kuitenkin tiedetään vain vähän niistä mekanismeista, joita Coccidioides-suvun lajit käyttävät selviytyäkseen korkeassa suolapitoisuudessa. Joitakin strategioita, joita Coccidioides voi käyttää selviytyäkseen näissä olosuhteissa, voivat olla: (1) solunsisäisten suolapitoisuuksien pitäminen korkeina, osmoottisesti tai vähintään ulkoista suolapitoisuutta vastaavina (”salt-in”-strategia), mikä mahdollistaa sen sopeutumisen emäksiseen ympäristöön. Tämä edellyttää kuitenkin sen solunsisäisten järjestelmien erityistä mukauttamista; ja (2) matalien suolapitoisuuksien säilyttäminen sytoplasmassa (”yhteensopiva-suolainen” strategia). Ympäristön osmoottista painetta tasapainotetaan yhteensopivilla liuottimilla (2-sulfotrehaloosi, trehaloosi, sakkaroosi, glyseroli, betaiiniglysiini, ektoiini ja glykosilglyseroli). Nämä liuottimet eivät vaikuta entsymaattiseen aktiivisuuteen, koska korkeat epäorgaanisten suolojen pitoisuudet eivät vaadi solunsisäisten järjestelmien erityistä mukauttamista. On kuitenkin vielä selvitettävä, mitä strategioita Coccidioides käyttää selviytyäkseen korkeassa suolapitoisuudessa.
Eläinten rooli säiliöinä
On esitetty, että eläimillä voi olla merkitystä maaperän rikastumisessa toimimalla joidenkin patogeenien substraattina tai kasvutekijänä . Esimerkiksi Histoplasma capsulatum- tai Cryptococcus neoformans -bakteerien kasvua suosivat maaperät, joissa on runsaasti eläimistä peräisin olevia ulosteita ja orgaanista ainesta .
Tutkijat ovat ehdottaneet jo yli viiden vuosikymmenen ajan, että eläinten ruhot voivat toimia Coccidioides-taudinaiheuttajien kasvualustana maaperässä . Tätä tukee sienipositiivisten isolaattien löytyminen eläinten kolojen läheisyydestä , sitä vastoin maaperästä ilman eläinkontaktia saadut isolaatit olivat negatiivisia sienen suhteen. On tärkeää korostaa, että vaikka joidenkin tutkimusten mukaan endeemisillä vyöhykkeillä tai alueilla, joilla Coccidioides-taudin esiintyminen on erittäin todennäköistä, on esiintynyt ”kuumia pisteitä”, yrityksiä eristää sieni maaperästä ei ole onnistuttu tekemään. Tästä huolimatta kokkidioidioidomykoosia on yleensä pidetty ”klassisena” maaperästä peräisin olevana infektiona. Työssä on kuitenkin korostettu eläinten roolia Coccidioidesin elinkaaressa, ja sienipositiivisia isolaatteja on löydetty näytteistä, jotka on kerätty eläinten koloista Solonolpolesin kaupungissa Cearan osavaltiossa Koillis-Brasiliassa. Kaupunki sijaitsee 155 metrin korkeudessa. 38 metriä merenpinnan yläpuolella, keskilämpötila on 26-28,8 °C, sadekausi kestää tammikuusta huhtikuuhun ja keskimääräinen vuotuinen sademäärä on 700 mm, ja siellä on kserofyyttistä kasvillisuutta. Solonolpoles sijaitsee Brasilian puolikuivalla alueella, ja sille on ominaista korkea lämpötila, usein esiintyvä kuivuus ja mureneva maaperä. Nämä ominaisuudet vastaavat aiemmin kuvattuja Coccidioides spp. -sienien elinympäristön ominaisuuksia, ja ne tukevat entisestään ajatusta siitä, että eläimet voivat rikastuttaa maaperää ja toimia tämän sienen tärkeänä kasvutekijänä. Lisäksi on ehdotettu, että tartunnan saaneet eläimet, kuten lepakot ja vyötiäiset, voivat muodostaa osan Coccidioides spp:n elinkierrosta ja siten toimia sienen reservoaareina .
Vertailevista genomianalyyseistä saadut viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että Coccidioides spp:ssä on huomattava määrä geenejä, jotka ovat tärkeitä isäntäkasvien vuorovaikutuksessa, ja isäntäkasvien vuorovaikutukseen osallistuvien geenien määrä on suurempi kuin niiden luonnollisessa elinympäristössään hengissä selviytymisen kannalta tärkeiden geenien määrä . Tätä suuntausta tukee myös se, että Coccidioides spp:n geneettisessä koostumuksessa on havaittu lukuisia muutoksia, joista suurin muutos on tapahtunut niiden geenien määrässä, jotka ovat tärkeitä luonnollisissa elinympäristöissä selviytymisen kannalta. Esimerkiksi soluseinän hajottamiseen osallistuvien geenien (sellulaasi, tinaasi, kutinaasi ja pektiinilyaasi) määrä vähenee samalla, kun niiden geenien määrä kasvaa, jotka osallistuvat ruhojen käyttöön energianlähteenä (proteaasi ja keratinaasi). Jotkin näistä geeneistä koodaavat proteaasiperheitä, kuten solunulkoisia seriiniproteaaseja, asparagiiniproteaaseja ja Meps. Coccidioides posadasii -bakteerista on löydetty ainakin kymmenen Mep-geeniä (nimitykset Mep1-Mep10), ja useimmat niistä on luokiteltu M35- (deuterolysiini) ja M36- (fungalysiini) -perheisiin . Kaiken kaikkiaan nämä muutokset viittaavat siihen, että Coccidioides spp. eivät ole tyypillisiä maaperän sieniä, koska ne säilyttävät läheisen yhteyden keratiinipitoisiin eläimiin sekä elävän isännän tartunnan aikana että isännän kuoltua kasvamalla ruhossa myseelinä .
Kokonaisuutena nämä havainnot voivat viitata siihen, että Coccidiodes spp. sijoittuminen ympäristöön on läheisesti sidoksissa niiden isännän toimintaan. Maaperänäytteistä saatujen sieni-isolaattien vähäinen määrä näyttää olevan sopusoinnussa sen havainnon kanssa, että Coccidiodes-suvun sienet ovat sopeutuneet paremmin elinkiertoon, johon kuuluu eläinisäntä. Maaperänäytteistä saatavien sieni-isolaattien pienemmän määrän lisäksi havainto, että suurin osa positiivisista maaperäisolaateista on löydetty eläinten ruhoista peräisin olevan orgaanisen aineksen yhteydessä, tukee entisestään monimutkaisia isäntävuorovaikutuksia. Siksi ehdotamme näiden havaintojen perusteella, että Coccidioides spp.:n elinkaari luonnollisessa maaperän elinympäristössä voi olla lyhyt. Kun Coccidioides spp. on tartuttanut isännän, tauti voi edetä ja johtaa lopulta isännän kuolemaan ja tuottaa uutta orgaanista ainesta, joka on täynnä sienihiukkasia. Näiden endeemisten vyöhykkeiden korkeat lämpötilat yhdistettynä hajoamisprosessista johtuviin kohonneisiin hiilidioksidipitoisuuksiin tarjoavat optimaalisen ympäristön Coccidioides-sienien loisrakenteiden (pallojen) dimorfiselle muuntumiselle, joka synnyttää tartuntakykyisiä muotoja (artrokonidioita). Tämän elinkaaren päätyttyä uudet infektiiviset sienet voivat levitä vakiintuneiden mekanismien avulla (kuva 1), jolloin sienet voivat nopeasti tartuttaa uusia isäntiä ja aloittaa elinkaaren uudelleen. Sieni viettää siis vain lyhyen ajan ilman isännän vuorovaikutusta, mikä osittain selittää vaikeuden saada sienipositiivisia isolaatteja maanäytteistä (kuva 1). Coccidioides spp:n lyhyt olemassaolo ilman isäntää voi liittyä ekologisen kapean alueen äärimmäisiin ympäristöolosuhteisiin. Maaperän tai veden korkeat suolapitoisuudet ovat energeettisesti kallis haaste elämälle. Korkean suolapitoisuuden olosuhteissa sienen on ylläpidettävä ionipitoisuusgradientteja osmoottisen tasapainon varmistamiseksi. Äärimmäiset ympäristöolosuhteet ovat aiheuttaneet sopeutumismuutoksia Coccidioides spp:n genomissa, mikä on johtanut siihen, että sieni on saanut käyttöönsä pienen määrän uusia geenejä, jotka liittyvät lähinnä sienen ja sen eläinisäntien väliseen vuorovaikutukseen. Nämä geneettiset muutokset varmistavat siis sen, että Coccidioides spp. käyttää eläimiä reservoaareina, jotka näyttävät tarjoavan sienille suotuisan kehitysympäristön.
Coccidioides-sukuun kuuluvat sienet elävät arideilla ja puolikuivilla vyöhykkeillä, joilla on emäksisiä maita ja äärimmäisiä lämpötiloja. Näissä olosuhteissa ne kasvavat mykiömuodossa ja kehittävät suvuttomia lisääntymisrakenteita. (1) Nämä rakenteet voivat levitä tuulen mukana ja löytää isännän, pääasiassa nisäkkäitä, mukaan lukien ihminen, jossa tapahtuu dimorfisia muutoksia, jolloin syntyy loismuoto, jossa on palloja ja endosporeita. (2), Endosporeita vapautuu satoja, ja jokaisella endosporilla on kyky synnyttää toinen sferuli, jolloin elinkaari toistuu isännässä. Ihmisillä infektio voi edetä sairaudeksi tai immuunijärjestelmä voi hävittää sen. Vastaavasti eläimillä infektio voi johtaa sairauteen tai olla johtamatta siihen. Jos isäntä sairastuu ja lopulta kuolee, Coccidioides-sienet altistuvat ympäristölle ja palaavat sienimuotoon (3), jolloin ne integroituvat jälleen elinympäristöönsä
Coccidioides-suvun spp. luonnollisessa maaperässä vallitsevat äärimmäiset ympäristöolosuhteet eivät ole suotuisat sienen suvulliselle lisääntymiselle, koska tämä prosessi vaatii suurempaa energiankulutusta . Ehdotamme, että Coccidioides spp. pyrkii lisääntymään suvuttomasti luonnollisessa elinympäristössään; sitä vastoin, kun sieni kohtaa sopivan eläin-isännän, suvullinen lisääntyminen voi jatkua, vaikka suvullista lisääntymistä ei ole osoitettu Coccidioides spp:llä, tämäntyyppisestä lisääntymisestä on todisteita . Nämä lisääntymistapojen muutokset elinympäristön mukaan voivat osittain selittää Coccidioides spp:n geneettisen vaihtelun.
Mekanismit Coccidioides spp:n leviämiselle.
Kokkidioidioidomykoosista on raportoitu useilla eläinlajeilla (taulukko 1), mutta eläinten roolia ihmisen taudin epidemiologiassa ei ole tähän mennessä vielä täysin tutkittu.
On esitetty, että kotieläiminä pidettävät maatiaiseläinlajit ja luonnonvaraiset eläinlajit voivat toimia Coccidioides-taudin levittäjinä ympäristössä esimerkiksi huonojen ruhojen hävittämiskäytäntöjen seurauksena. Patogeeniset sienet, mukaan lukien Coccidioides spp., voivat kasvaa ”in vitro” luiden epäorgaanisissa komponenteissa. Näin ollen tartunnan saaneiden eläinten ruhoissa voi olla patogeenisiä Coccidioides spp. -bakteereja, ja ne voivat toimia ekologisena kapeikkona tai säiliönä, josta patogeeninen sieni voi helposti levitä tuulen mukana ja kulkeutua nopeasti pitkien matkojen päähän (kuva 1). Tartunnan saaneiden ruhojen tai luiden yli kulkeva tuuli voi synnyttää bioaerosoleja, mikä on todennäköinen leviämismekanismi. Toinen Coccidioides spp. -suvun tärkeä ominaisuus, joka takaa selviytymisen äärimmäisissä ympäristöolosuhteissa, on niiden kyky kerrostaa melaniinia soluseinäänsä ja artrokonidien, pallojen ja endosporien sytoplasmaan, sienihyfoja lukuun ottamatta. Melaniinin kerrostuminen suojaa äärimmäisiltä lämpötiloilta ja ultraviolettisäteilyltä (UV) ja yleensä auringon säteilyltä . Gostinčar et al. ehdottivat mekanismia, jonka avulla melaniini voi suojata sieniä Hortae werneckii korkealta suolapitoisuudelta. Tämä sieni pystyy syntetisoimaan 1,8-dihydroksi-melaniinia suojautuakseen osmoottiselta stressiltä, mikä viittaa siihen, että Coccidioides spp:t, jotka myös pystyvät syntetisoimaan melaniinia, voivat käyttää samankaltaisia suojamekanismeja ylisuolaisuutta vastaan. Lisäksi Coccidioides tuottaa hydrofobiineja, jotka auttavat sieniä sopeutumaan ja selviytymään ympäristössään. On mielenkiintoista spekuloida, miten nämä sienien rakennekomponentit liittyvät erilaisiin ilmiöihin, joita esiintyy niiden kohtaamilla pinnoilla. Mikro-organismien tasolla pintailmiöistä tai -olosuhteista tulee hallitseva voima, kun taas painovoiman kaltaiset tekijät ovat useimmiten merkityksettömiä. Yksi hydrofobiinien tehtävistä on hallita pintavoimia . Kun hyfat kohtaavat vesipintoja, niitä ympäröivät hydrofobiinit muodostavat hydrofobisen pinnan, joka auttaa rikkomaan pintajännityksen, mikä mahdollistaa mikkelien muodostumisen, jotka irtoavat vesipitoisesta väliaineesta ja kulkeutuvat ilmassa, mikä lisää konidioiden diffuusion tehokkuutta ilmassa .
Ihmisten liikkuminen ja muiden nisäkkäiden muuttoliike voivat toimia toisena mekanismina sienien leviämiselle ympäristössä . Erinomainen esimerkki on lepakoiden pitkän matkan muuttoliike . Cordeiro et al. osoittivat, että nämä nisäkkäät ovat infektoituneet Coccidioides spp. -bakteereilla, mikä voi tukea ajatusta siitä, että lepakot toimivat tämän sienen reservoaareina ja levittäjinä. Eläinlajien siirtäminen vankeudessa, esimerkiksi meri- tai maanisäkkäiden siirtäminen endeemisiltä alueilta, joilla voi olla Coccidioides-tartunta (taulukko 1), voi toimia mekanismina taudin leviämisessä muille kuin endeemisille alueille. Nämä kaksi sienien leviämismuotoa voivat selittää, miten taudin leviäminen tapahtuu kliinisissä tapauksissa muilla kuin endeemisillä alueilla, kuten Washingtonin osavaltiossa, jossa on raportoitu useita kokkidioidioidomykoositapauksia, mukaan lukien yksi primaarinen ihokokkidioidomykoositapaus, kaksi keuhkokuumetapausta ja yksi aivokalvontulehdukseksi edennyt tapaus . Lisäksi Litvintseva et al. osoittivat C. immitis -bakteerin jatkuvan kolonisaation maaperässä Washingtonin osavaltiossa viimeaikaisiin ihmisiin kohdistuneisiin infektioihin ja vahvistivat geneettisen identiteetin maaperästä saatujen isolaattien ja yhden tapauspotilaan isolaattien välillä.
Tämä leviämismenetelmä antaisi myös selityksen positiiviselle C. posadasii -isolaatille, joka saatiin potilaalta, joka sai taudin ei- endeemiseltä alueelta (Meksikossa sijaitsevasta Campechesta) ja joka ei raportoinut mistään retkahduksista muualle kuin asuinympäristöönsä . Toinen havainto, johon viitataan harvoin mutta jolla on suuri merkitys kokkidioidioidomykoosin epidemiologian kannalta, on Nigeriasta peräisin oleva raportti kahdesta kanasta, jotka analysoitiin post mortem ja joissa todettiin positiivisia Coccidioides spp. isolaatteja . Tämän raportin merkitys perustuu kahteen erityispiirteeseen: ensinnäkin se on ensimmäinen raportti kokkidioidomykoosista Nigerian ei- endeemisellä alueella, ja toiseksi se on ensimmäinen raportti tartunnasta linnuilla, mikä vahvistaa, että Coccidioides spp. voi tartuttaa myös muita kuin nisäkkäitä. Toinen mielenkiintoinen tapaus on 14-vuotias kiinalaispoika, joka ei ollut koskaan käynyt tai altistunut Kokkidioidioidien endeemisiltä alueilta tuoduille materiaaleille, mutta sai silti tartunnan ja kärsi kokkidioidioidomykoosista. Pojan kerrottiin kuitenkin kokeneen hukkumiskohtauksen meressä. Vaikka tartunnan lähde oli epäselvä, tiedetään, että Coccidioides voi selviytyä suolavedessä, ja niitä tiedetään esiintyvän merinisäkkäissä . On arveltu, että merivirtaukset voivat raahata niveljalkaisia niveljalkaisia muille kuin endeemisille alueille. Nämä seikat viittaavat siihen, että Coccidioides-sienien maantieteellinen levinneisyysalue laajenee ja että kokkidioidomykoosia aiheuttavat sienet sopeutuvat uusiin elinympäristöihin, jotka voivat olla ominaisuuksiltaan erilaisia kuin aiemmin kuvatut .
Eläimestä toiseen tapahtuva tartunta edellyttää suoraa kosketusta, kuten tartunnan saaneiden eläinten käsittelyä klinikalla tai suoraa inokulaatiota tartunnan saaneella aineksella , joka tapahtuu eläimen puremana . Tätä käsitystä tukee Lacyn ja Swatekin työ, jossa he raportoivat elinkykyisten pallojen löytymisestä eläinten kudoksesta ja eritteestä.
Koktsidioidomykoosista kotieläimissä on useita raportteja, jotka on vahvistettu serologisin näytöin . Tämä on ongelma kansanterveydelle, koska Coccidioides spp:n esiintyminen näissä eläimissä viittaa siihen, että ne voivat toimia sienen levittäjinä ja siten olla mahdollinen vaara ihmisten terveydelle.