Saksassa sairastuu syöpään vuosittain noin 1800 lasta (alle 15-vuotiasta) . Mahdollisuudet selvitä lapsuusiän syövästä ovat parantuneet huomattavasti viimeisten 30 vuoden aikana eriytetyn diagnostiikan ja hoitomuotojen kehittymisen ansiosta. Nykyään 83 prosenttia kaikista lasten syöpäpotilaista selviää hengissä ensimmäiset viisi vuotta diagnoosin jälkeen, mikä on enemmän kuin 1980-luvun 67 prosenttia. Kohtuullinen osa tästä kehityksestä johtuu sytostaattien kehittymisestä. Tunnetut haittavaikutukset ovat kuitenkin säilyneet. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi ja oksentelu. Pahoinvointi ja oksentelu voivat aiheuttaa ahdistusta, rajoittaa elämänlaatua ja vähentää hoitoon sitoutumista. Ehdotetussa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa tutkitaan varjostukseksi kutsutun interventiotekniikan tehokkuutta kemoterapiaan liittyvään pahoinvointiin ja oksenteluun. Lisäksi tutkitaan vaikutusta ahdistukseen, hoitoon sitoutumiseen ja elämänlaatuun. Seuraavissa kappaleissa kuvataan käsitteitä.
Sytostaattien metogeenisyys
Kasvaimen vähentämiseen tähtäävän toivotun vaikutuksen lisäksi sytostaatit vaikuttavat useisiin elinjärjestelmiin. Sytostaatit stimuloivat muun muassa veri-aivoesteen ulkopuolella olevaa area postrema -aluetta, joka on veri-aivoesteen ulkopuolella sijaitseva circumventrikulaarinen elin, jonka stimulaatio voi johtaa oksenteluun . Potilaat pitävät pahoinvointia ja oksentelua rasittavimpina haittavaikutuksina ja yleisimpinä syinä hoidon lopettamiseen. Fysiologisesti pahoinvointi ja oksentelu lisäävät Mallory-Weissin oireyhtymän kehittymisen riskiä. Lisäksi pitkittynyt pahoinvointi ja oksentelu voivat aiheuttaa ekssikoosia, aiheuttaa elektrolyyttitasapainon häiriöitä ja johtaa suureen painonpudotukseen.
Kemoterapian aiheuttaman emesiksen esiintymistiheys riippuu ensisijaisesti sytostaattien emetogeenisestä potentiaalista. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) luokittelee sytostaatit neljään emetogeeniseen riskiryhmään. Korkean tason aine aiheuttaa emesistä lähes kaikilla potilailla (>90 %), kohtalaisen tason riski 30-90 %:lla potilaista, matalan tason riski 10-30 %:lla potilaista ja minimaalisen tason riski on yleensä <10 %:lla potilaista . Taulukossa 1 esitetään sytostaattien emeettiset riskiryhmät.
Hoidon jälkeinen pahoinvointi ja emeesi
Kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja/tai emeesi luokitellaan yleisesti akuutiksi, viivästyneeksi, ennakoivaksi, läpimurtopahoinvoinniksi tai tulenkestäväksi . Akuutti pahoinvointi alkaa yleensä muutamasta minuutista 1-2 tuntiin infuusion jälkeen ja häviää ensimmäisen 24 tunnin kuluessa. Viivästynyt oksentelu alkaa tai jatkuu yli 24 tuntia solunsalpaajahoidon jälkeen. Ennakoivaa pahoinvointia ja oksentelua esiintyy ennen kuin potilaat saavat kemoterapiahoitoa. Läpimurtopahoinvointia esiintyy ennaltaehkäisevästä hoidosta huolimatta, ja se vaatii pelastavia antiemeettisiä lääkkeitä. Tulenkestävä pahoinvointi syntyy myöhempien hoitojaksojen aikana, kun antiemeettinen profylaksia ja pelastuslääkkeet eivät ole tehonneet aiemmissa hoitojaksoissa.
Kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu eroaa tavanomaisesti koetusta pahoinvoinnista ja oksentelusta – se kestää pidempään, sen vaikeusaste vaihtelee hoidosta toiseen ja potilaan reaktiot vaihtelevat enemmän. Esimerkiksi ahdistuneisuudella, persoonallisuudella ja ympäristöllä näyttää olevan keskeinen merkitys. Tekijöitä, jotka lisäävät pahoinvoinnin ja emeesin riskiä farmakologisten tekijöiden (annostus, aine, kesto) lisäksi, ovat ikä, sukupuoli ja näiden haittavaikutusten odottaminen.
Emeettisen prosessin käynnistämisestä ja koordinoinnista vastaa oksentelukeskus, joka on aivokurkiaisen lateraalisessa retikulaarisessa muodostelmassa sijaitseva rakenne. Afferentti tulo useista lähteistä, mukaan lukien korkeammasta aivorungosta ja aivokuoren rakenteista, pystyy käynnistämään oksenteluprosessin .
Antiemeettiset lääkkeet
MASCC julkaisi ohjeet antiemeettisten lääkkeiden käytöstä . Aikuispotilaille, joilla on korkea kemoterapian aiheuttama oksenteluriski, suositellaan 5-HT3-reseptorin antagonistin, deksametasonin ja aprepitantin yhdistelmää ennen kemoterapiaa.
Potilaille, jotka saavat keskisuuren oksenteluriskin kemoterapiaa, joka ei sisällä antrasykliinin ja syklofosfamidin yhdistelmää, suositellaan akuutin pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisyyn palonosetronia ja deksametasonia. Potilaiden, jotka saavat kohtalaisen pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa, johon tiedetään liittyvän merkittävästi viivästynyttä pahoinvointia ja oksentelua, on saatava antiemeettistä profylaksiaa viivästynyttä oksentelua varten. Yksittäistä antiemeettistä ainetta, kuten deksametasonia, 5-HT3-reseptorin antagonistia tai dopamiinireseptorin antagonistia, kuten metoklopramidia, suositellaan ennaltaehkäisyyn potilailla, jotka saavat lääkkeitä, joilla on vähäinen eetoksen riski. Mitään antiemeettistä lääkettä ei pidä antaa vähäisen tai minimaalisen emetiariskin omaavan kemoterapian aiheuttaman viivästyneen emeesin ehkäisyyn. MASCC:ssä kuvataan, että paras lähestymistapa ennakoivan emesiksen hoitoon on akuutin ja viivästyneen emesiksen paras mahdollinen hallinta. Sytostaattihoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisyä koskevissa ohjeissa, jotka koskevat suuren ja kohtalaisen suuren riskin lasten kohdalla, todetaan, että kaikkien potilaiden tulisi saada antiemeettistä ennaltaehkäisyä 5-HT3-reseptoriantagonistin ja deksametasonin yhdistelmällä. Tällä hetkellä ei ole saatavilla asianmukaisia tutkimuksia viivästyneen ennakoivan pahoinvoinnin ja oksentelun (ANV) ehkäisemisestä tai vähäisen ja vähäisen emeettisen riskin sisältävän kemoterapian jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemisestä lapsilla. Näin ollen virallista suositusta ei ole saatavilla. MASCC ehdottaa, että lapsia olisi hoidettava samalla tavalla kuin aikuisia, jotka saavat kemoterapiaa asianmukaisin annoksin. Tämä standardoinnin rajallinen taso voi johtaa siihen, että antiemeettiset strategiat vaihtelevat suuresti eri keskuksissa. MASCC:n suositukset ovat kuitenkin samankaltaisia kuin esimerkiksi yhden maailman suurimman akuuttia lymfoblastileukemiaa koskevan hoidon optimointitutkimuksen , protokollassa annetut suositukset.
Ihbe-Heffinger ja kollegat havaitsivat, että valtaosalla heidän aikuispotilaistaan (64,4 %) esiintyi pahoinvointia ja emeesiä, vaikka he käyttivät ennaltaehkäisevää lääkitystä . Useammat potilaat kokivat viivästynyttä kuin akuuttia pahoinvointia ja oksentelua (60,7 % vs. 32,8 %), ja useammat potilaat raportoivat pahoinvointia kuin oksentelua (62,5 % vs. 26 %). Kirjoittajat päättelivät, että antiemeettisillä lääkkeillä voidaan hallita pikemminkin akuuttia kuin viivästynyttä pahoinvointia, ja niiden pitäisi vähentää oksentelun esiintymistiheyttä mutta ei pahoinvointikohtauksia.
Pahoinvoinnin ja emeesin ennakointi
Kuten jo mainittiin, monet syöpäpotilaat kokevat pahoinvoinnin ja emeesin sivuvaikutuksia paitsi kemoterapeuttisten lääkeaineiden infuusion jälkeen myös ennen hoitoa . Nämä oireet tunnetaan nimellä ANV. Esiintyvyys vaihtelee 18-57 % ja pahoinvointi on yleisempää kuin oksentelu . Raportoidut luvut vaihtelevat suuresti eri tutkimuksissa. Morrow ja kollegat havaitsivat 35 tutkimuksen meta-analyysissä aikuis- ja lapsipotilaiden keskimääräiseksi esiintyvyydeksi 29 % . Nykyaikaisesta antiemeettisestä hoidosta huolimatta ANV:tä esiintyy edelleen 25-30 prosentissa tapauksista .
ANV:n etiologia voidaan selittää Pavlovin (1849-1936) luoman klassisen ehdollistumisen avulla. Ehdollistumisen aikana organismi oppii yhdistämään alkuperäisen neutraalin ärsykkeen (ehdollistettu ärsyke) biologisesti merkitykselliseen ärsykkeeseen (ehdollistamaton ärsyke). Kun ehdollistettu ärsyke yhdistetään ehdollistamattomaan ärsykkeeseen omaksumisvaiheessa, ehdollistettu ärsyke saa aikaan ehdollistetun vasteen, joka on yleisesti ottaen samanlainen kuin ehdollistamattoman ärsykkeen aiheuttama vaste.
Klinikkaympäristön asiayhteyteen liittyvät ärsykkeet, kuten rakennuksen tuoksu, äänet ja näkymä, toimivat ehdollistettuna ärsykkeenä, joka yhdistetään kemoterapiahoidon ehdollistamattomaan ärsykkeeseen. Yhden tai useamman ehdollisen parin (kemoterapiainfuusioiden) jälkeen potilaalle voi kehittyä pahoinvoinnin ja/tai oksentelun ehdollistettu vaste jo ennen seuraavaa hoitoa pelkästään infuusion näkemisestä, saman kliinikon tapaamisesta tai jo klinikalle uudelleen astuessaan .
Kuten Hickok ja kollegat osoittivat, ANV:n kehittyminen on yhteydessä kemoterapialääkkeen emetogeenisyyteen . Sen lisäksi Tyc ja kollegat osoittivat, että ANV:n esiintyminen korreloi positiivisesti oksentelun vaikeusasteen (voimakkuus, tiheys, kesto) ja kemoterapiasyklien määrän (ilmastointikokeet) kanssa . Lisäksi ANV korreloi Morrow’n mukaan käänteisesti potilaan iän kanssa .
ANV:tä esiintyy myös eläinmalleissa. Limebeer ja kollegat havaitsevat, että vaikka rotat eivät oksentele, niillä on havaittavissa erottuva aukkoinen reaktio, kun ne altistuvat toksiinilla maustetulle liuokselle . Useiden paritusten jälkeen kontekstuaaliset vihjeet aiheuttavat rotilla ehdollistetun pahoinvointitilan.
Elämänlaatu
Elämänlaatu määritellään terveyteen liittyväksi moniulotteiseksi konstruktioksi, joka sisältää fyysiset, emotionaaliset, psyykkiset, sosiaaliset ja käyttäytymiseen liittyvät hyvinvoinnin ja toimintakyvyn osatekijät potilaiden tai tarkkailijoiden näkökulmasta.
Calaminus ja kollegat havaitsivat, että lapsuusiän syövästä hengissä selvinneet potilaat arvioivat elämänlaatunsa olleen yhtä hyvällä tasolla kuin terveillä samanikäisillä lapsilla . Elämänlaadun eri osa-alueita arvioidaan kuitenkin eri tavoin eri onkologisilla osa-alueilla. Esimerkiksi kiinteitä kasvaimia sairastavilla lapsilla on vähemmän heikentymiä kuin leukemiaa sairastavilla lapsilla; voisi siis olettaa, että nuorena tehty diagnoosi ja pidempi aika olla riippuvainen perheen tuesta, eristäytyminen vertaisryhmistä ja viivästynyt itsenäisyys voivat heijastua tähän tulokseen .
Varhaisemmissa tutkimuksissa arvioitiin pahoinvoinnin ja emeesin vaikutuksen syöpäpotilaiden elämänlaatuun .
Aikein Akechin ja työtovereiden osoittama ennakoiva pahoinvointi vaikutti merkitsevästi useimpiin potilaiden elämänlaadun osa-alueisiin . Tämä vaikutus säilyy, kun kontrolloidaan ikää, sukupuolta, suorituskyvyn tilaa ja psykologista ahdistusta.
Ahdistuneisuus
Tilan ahdistuneisuus (vastakohtana ominaisuuksien ahdistuneisuudelle) määritellään emotionaaliseksi prosessiksi, joka on allekirjoitettu kiihtymyksellä, huolenaiheilla, hermostuneisuudella, sisäisellä levottomuudella ja tulevien tapahtumien pelolla. Tila-ahdistuneisuus vaihtelee voimakkuuden, ajan ja tilanteen mukaan . Ahdistus on seurausta uhkista, jotka koetaan hallitsemattomiksi tai väistämättömiksi .
Tilan ahdistuneisuus liittyy hoidon jälkeisen oksentelun esiintyvyyteen ja vakavuuteen, ja se vaihtelee käänteisesti solunsalpaajahoidon emeettisen potentiaalin kanssa . Tämä päinvastainen havainto saattaa selittyä sillä, että psykologisilla tekijöillä on merkitystä hoidon jälkeisen oksentelun kokemuksessa hoitojen kohdalla, joiden emetiikkapotentiaali on vähäinen tai kohtalainen, kun taas niiden vaikutus saattaa olla vähäisempi tai minimaalinen hoitojen kohdalla, joiden emetiikkapotentiaali on suuri.
Tilan aiheuttama ahdistuneisuus saattaa edistää ANV:n kehittymistä, koska se helpottaa ennakoivien reaktioiden klassista ehdollistumista . Andrykowskin 12 tutkimusta käsittävässä katsauksessa saatiin vaihtelevia tuloksia . Ahdistuneisuuden ja ANV:n välinen suhde vaikuttaa epäselvältä.
Tutkimuksessa, jossa oli mukana lasten syöpäpotilaita, ei havaittu merkittäviä eroja ahdistuneisuuspisteissä potilaiden välillä riippumatta siitä, kokivatko he ANV:tä vai eivät.
Komplianssi/adherenssi
Komplianssi määriteltiin aiemmin halukkuudeksi noudattaa lääketieteellisiä neuvoja. Ymmärrys potilaan roolista on kuitenkin muuttunut viime vuosikymmeninä. Tämän seurauksena käytetään yhä useammin termiä adherence (noudattaminen) compliance (noudattaminen) sijasta. Adherence ilmaisee potilaan aktiivista roolia, jonka tavoitteena on luoda lääkäreiden ja potilaiden väliseen sopimukseen perustuva yhteistyö, jonka pitäisi johtaa hoito-ohjelmien ylläpitämiseen . Kirjallisuudessa käytetään edelleen synonyyminä adherenssista termiä compliance. Taulukossa 2 on esitetty syitä hoitoon sitoutumattomuuteen.
Tebbin katsauksessa mainitut lasten syöpäpotilaiden hoitoon sitoutumisen ennustetekijät ovat käyttötapa, tyytyväisyys lääkehuoltotarjontaan, sisäinen uskomus kontrollista ja ikä . Nuorilla esiintyi usein ei-adherenttia käyttäytymistä. Sukupuolen, vanhempien tulojen tai perheen aseman kaltaisilla tekijöillä ei ollut vaikutusta adherenssiin.
Adherenssi on tärkeää hoidon onnistumisen kannalta. Alhaisen adheesion on todettu johtavan lisääntyneeseen kuolleisuuteen .
Overshadowing
Overshadowing-ilmiön havaitsi ensimmäisenä Pavlov . Kun kaksi tai useampi ärsyke on läsnä, voimakkaampi ärsyke saa aikaan voimakkaamman vasteen kuin toinen. Enemmän erottuvan elementin läsnäolon on yleisesti havaittu rajoittavan vähemmän erottuvan elementin assosiatiivisen voimakkuuden saavuttamista.
Pavlov selitti sen seuraavasti:
Transferoimalla varjostusparadigma kemoterapiaprosesseihin voidaan todeta, että lääkkeen infuusion aikana esitetty korostunut ärsyke saattaa varjostaa vähemmän korostuneen ärsykkeen (lääkärin valkoinen takki) vaikutuksia. Vähemmän erottuvan ärsykkeen aiheuttama ehdollistettu vaste heikkenee varjostavan elementin kautta. Tämä heikentyminen estää ANV:n kehittymisen. Garcian ja Koellingin mukaan maut assosioituvat enemmän pahoinvointia ja oksentelua aiheuttaviin ärsykkeisiin ; ne ovat korostuneempia kuin muut aistimukselliset havaitut ärsykkeet.
Psykologisen, lääketieteellisen ja hoitotieteellisen kirjallisuuden tarkastelu PubMedissä overshadowing-menettelyn, joka tunnetaan myös klassisesta ehdollistumisesta peräisin olevana syntipukkitekniikkana, osalta paljasti kaikkiaan 124 löydöstä (ks. hakustrategia taulukossa 3). Suurin osa tutkimuksista osallistuu varjostuksen perustutkimukseen; esimerkiksi mukana olevat aivotoiminnot assosiatiivisen oppimisen aikana.
Rajoitettu haku, jossa keskitytään syöpään, johtaa neljään artikkeliin, jotka käsittelevät syöpäpotilaiden ruoan vastenmielisyyteen kohdistuvaa syntipukki-ilmiötä , kun taas kahdessa artikkelissa tarkastellaan varjostuksen vaikutusta ehdollistettuun pahoinvointiin. Näistä vain yksi kuvaa lasten syöpäpotilaiden keskuudessa tehtyä tutkimusta . Näiden artikkeleiden lähdeluetteloiden seulominen ei lisännyt yhtään aiemmin huomioimatta jäänyttä julkaisua.
Broberg ja Bernstein käyttivät syntipukkitekniikkaa estääkseen ruoan vastenmielisyyttä kemoterapiaa saavilla lapsilla . Potilaat saivat karkkia (kookos- ja juurikalja Lifesavers) aterian nauttimisen ja kemoterapian antamisen välillä. Lapset, jotka saivat karkkia, joka toimi syntipukkina, söivät kaksi kertaa todennäköisemmin jonkin annoksen tulevasta testiateriasta.
Stockhorst ja kollegat tutkivat 16 aikuista syöpäpotilasta varjostamisprotokollaan, jossa käytettiin erottuvia juomia ennakoivan pahoinvoinnin ja oksentelun estämiseksi . Koeryhmä (n = 8) sai erottuvia juomia ennen lääkeinfuusioiden antamista kahden kemoterapiasyklin kautta, kun taas kontrolliryhmä sai vettä. Kolmannessa kemoterapiasyklissä kaikki potilaat saivat vettä. Varjohoitoa saaneille potilaille ei kehittynyt ennakoivaa pahoinvointia, kun taas kontrolliryhmän kahdelle potilaalle kehittyi. Lisäksi varjohoidolla oli taipumus muuttaa hoidon jälkeisen pahoinvoinnin esiintymistä: se ilmeni myöhemmin ja oli lyhytaikaisempaa. Tulokset eivät ole tilastollisesti merkitseviä melko pienen otoskoon vuoksi; ne viittaavat vain tendensseihin.
Görges mukautti lääketieteellisessä keskuksessamme tehdyssä pilottitutkimuksessa Stockhorstin ja kollegoiden tutkimusasetelmaa pediatriseen tilanteeseen (n = 30), jossa varjostaminen osoittautui tehokkaaksi . Yksikään varjostamisryhmän potilas (n = 15) ei kehittänyt ennakoivaa pahoinvointia verrattuna kontrolliryhmän 13 potilaaseen. Lisäksi varjostaminen vähensi liitännäisoireiden, kuten ahdistuksen, sopeutumattomuuden ja hyvinvoinnin puutteen esiintymistä. Overshadowing näytti myös vähentävän hoidon jälkeisen pahoinvoinnin voimakkuutta. Käytetyn interventiotekniikan osittain riittämätön toteutettavuus johti kuitenkin rekrytointiongelmiin. Tämä ongelma on saattanut vääristää tuloksia ja johtaa intervention vaikutuksen yliarviointiin. Tällaiset validiteettia koskevat uhat on vältettävä tässä tutkimuksessa. Lisäksi intervention monimutkaisuuden vähentäminen lisää mahdollisuuksia ottaa se käyttöön päivittäisessä kliinisessä rutiinissa.
Tutkimuksen tavoitteet
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli todentaa optimoidun varjostustekniikan vaikutus ANV:hen (ensisijaiset päätetapahtumat) ja tutkia tarkemmin intervention vaikutusta hoidon jälkeiseen pahoinvointiin ja oksenteluun (toissijaiset päätetapahtumat). Alatavoitteina oli tutkia varjostuksen vaikutusta potilaiden elämänlaatuun, tilaan liittyvään ahdistuneisuuteen ja hoitoon sitoutumiseen, kartoittaa hoidon jälkeisen pahoinvoinnin ja ANV:n esiintyvyyden välistä suhdetta ja määrittää varjostushoidon sovellettavuus sairaalan päivittäisessä rutiinissa.