Vasta-aineiden monimuotoisuuden alkuperä
Oletko koskaan miettinyt, miten ihmisen elimistö pystyy tunnistamaan ja torjumaan valtavan määrän antigeenirakenteita suhteellisen pienestä genomimme koosta huolimatta? Et ole yksin. Immuunijärjestelmä on hämmästyttävän monimutkainen ja ihmeellinen järjestelmä, joka hämmästyttää aina kokeneimmatkin tutkijat. Jos haluat ymmärtää vasta-aineiden monimuotoisuuden alkuperää ja sitä, miten elimistö tuottaa äärimmäisen monipuolista vasta-ainerepertuaaria, tässä on muutamia asioita, jotka sinun on tiedettävä.
Vasta-aineiden monimuotoisuuden alkuperä
Vaikka vasta-aineiden virallinen tutkimus alkoi vuonna 1890, kun saksalainen fysiologi Emil von Behring ja japanilainen lääkäri ja bakteriologi Kitasato Shibasaburo muotoilivat humoraalisen immuniteetin teorian, vasta 1960-luvun alussa yhdysvaltalainen biologi Gerald Edelman havaitsi, että vasta-aineet koostuvat disulfidisidoksin yhdistetyistä raskaista ja kevyistä raskaan ja kevyen aineen ketjuista.
Samana aikana brittiläinen biokemisti ja Nobel-palkittu Rodney Porter luonnehti IgG:n vasta-ainetta sitovat (Fab) ja vasta-aineen hännän (Fc) alueet. Tuona aikana tunnistettiin myös muita vasta-aineiden isotooppeja.
Vasta-aineiden monimuotoisuuden alkuperästä on kaksi pääteoriaa: sukusoluteoria ja somaattinen diversifikaatioteoria.
Sukulinjateorian mukaan kukin yksittäinen vasta-aineen muuttuvan alueen rakenne on koodattu erillisessä sukulinjageenissä. Siinä väitetään myös, että vasta-aine- tai immunoglobuliinirepertuaari on suurelta osin periytyvä. Tarkistuksen jälkeen tiedeyhteisö kuitenkin päätti, että tätä teoriaa ei voida soveltaa ihmisiin ja hiiriin, mutta se näyttää tapahtuvan Elasmobranchissa.
Toisaalta somaattinen diversifikaatioteoria väittää, että vasta-aineita synnyttävät geenit syntyvät, kun periytyvät geenit muuttuvat laajasti somaattisesti yksilön elinaikana. Vaikka tämä teoria on osoittautunut osittain todeksi, koska somaattinen hypermutaatio on nykyään laajalti vakiintunut, vasta-aineiden monimuotoisuuden muut piirteet, kuten somaattisten geenien uudelleenjärjestäytyminen ja isotyypin vaihtuminen, vaativat lisäselvitystä.
Näiden kahden tärkeimmän teorian lisäksi on olemassa muitakin teorioita, joissa ehdotetaan, että vasta-aineiden monimuotoisuus syntyy täysin erilaisten mekanismien avulla, kuten silloin, kun kaksi tai useampia geenejä vuorovaikuttaa keskenään muodostaakseen immunoglobuliinien muuttujan alueen.
Vasta-aineiden monimuotoisuuden syntyminen
Immuunijärjestelmä käyttää patogeenien tunnistamisessa ja niiden kimppuun hyökkäämisessä kahta lähestymistapaa: synnynnäistä immuniteettia ja adaptiivista immuniteettia.
Synnynnäinen immuunijärjestelmä käyttää yleisiä patogeenien tunnistusjärjestelmiä (monosyytit, makrofagit, syöttösolut, dendriittiset solut, B1-solut, granulosyytit ja synnynnäiset imusolut), jotka, vaikka ne ovatkin suurelta osin epäspesifisiä, kykenevät hyökkäämään välittömästi tunkeutuvia patogeeneja vastaan. Vaihtoehtoisesti adaptiivinen immuunijärjestelmä, joka perustuu suurelta osin B- ja T-soluihin, tarvitsee antigeenin aktivoinnin, ennen kuin se voi tehdä työnsä.
Miten immuunijärjestelmä siis tuottaa monipuolisen immunoglobuliinirepertuaarin, joka kykenee tunnistamaan lähes kaikki mahdolliset antigeenirakenteet?
Elimistön ei tarvitse altistua antigeenin vaikutukselle, jotta se voi tuottaa vasta-aineita. Itse asiassa se voi itse valmistaa yli 1012 erilaista vasta-ainemolekyyliä (preimmuunivasta-aine-repertuaari). Tässä vaiheessa vasta-aineiden monimuotoisuus saadaan aikaan:
- Yhdistämällä VL- ja VJ-ketjuja toiminnallisen kevyen ketjun muodostamiseksi ja VH-, DH- ja JH-ketjuja toiminnallisen raskaan ketjun muodostamiseksi.
- V(D)J-rekombinaatioprosessi, kun raskaiden ja kevyiden ketjujen geenisegmenttien väliin lisätään lisänukleotideja.
- Alleleiden poissulkeminen
- B-solureseptorin muokkaus
- VH-VL-paritus
Vasta-ainerepertuaarissa tapahtuu myös eksponentiaalinen kasvu toistuvan antigeenialtistuksen jälkeen. Tällöin B-solut tuottavat vasta-aineita, joilla on korkeampi affiniteetti, affiniteettikypsytykseksi kutsutun prosessin kautta, ja tämä ilmiö johtuu suurelta osin pistemutaatioiden suuresta kertymisestä V-alueen koodaavan sekvenssin raskaisiin ja kevyisiin ketjuihin. Prosessia kutsutaan myös somaattiseksi hypermutaatioksi, koska spontaani mutaatiovauhti on noin miljoonakertainen muihin geeneihin verrattuna.
Vasta-aineiden monipuolistuminen tapahtuu myös luokkakytkentäisen rekombinaation (CSR) tai isotyypin vaihtamisen avulla, joka on biologinen mekanismi, joka muuttaa B-solun tuottamaa immunoglobuliinityyppiä (esim. IgM:stä IgG:hen). Prosessissa raskaan ketjun vakioalue muuttuu, kun taas sen muuttuva alue pysyy muuttumattomana. Antigeenispesifisyys ei siis muutu, mutta vasta-aine saa kyvyn olla vuorovaikutuksessa erilaisten efektorimolekyylien kanssa.