CINV:n patogeneesiin liittyy useita elinjärjestelmiä, keskus- ja perifeerisiä reittejä sekä välittäjäaineita. Se on riippuvainen useista tekijöistä, kuten kemoterapiaohjelman emetogeenisyydestä, kemoterapia-aineen (-aineiden) annoksesta ja antonopeudesta, erilaisista ympäristöstä johtuvista laukaisevista tekijöistä (ts. hajuista, paikoista tai sijainneista, joihin liittyy aiempia kokemuksia CINV:stä) ja potilaaseen liittyvistä tekijöistä.4 CINV-prosessiin liittyy keskushermoston ja ruoansulatuskanavan (GI) välinen kommunikaatio; CINV:hen liittyviä välittäjäaineita ja niihin liittyviä reseptoreita, joihin CINV:ssä on mahdollista kohdistaa, ovat serotoniini (5-hydroksitryptamiini ) ja serotoniinireseptorit, aine P ja neurokiniini-1-reseptori (NK1-reseptori) sekä dopamiini ja dopamiinireseptorit.5 CINV:ssä on useita erilaisia 5-HT-reseptoreja, joista kolmannen tyypin reseptori (5-HT3-reseptori) on tärkein. Pahoinvoinnin ja/tai oksentelun fysiologiseen prosessiin vastauksena kemoterapian antoon kuuluu näiden välittäjäaineiden vapautuminen ja niihin liittyvien reseptorien aktivoituminen kemoreseptorien laukaisuvyöhykkeellä, ruoansulatuskanavassa ja ydinverisuonessa sijaitsevassa oksentamiskeskuksessa.6
CINV:n luokittelussa käytetään viittä luokkaa, jotka perustuvat niihin polkuihin, joilla pahoinvointi ja oksentelu (NV) syntyvät: akuutti, viivästynyt, ennakoiva, läpimurtoon johtava ja refraktorinen.4 Akuutti CINV ilmenee 24 tunnin kuluessa kemoterapian saamisesta, ja sen laukaisevat ensisijaisesti ruoansulatuskanavan serotoniinireseptorit.4 Viivästynyttä CINV:tä esiintyy yli 24 tuntia kemoterapian saamisen jälkeen, ja se välittyy ensisijaisesti aine P:n kautta.4 Aine P:n vaikutukset välittyvät ensisijaisesti NK1-reseptoreiden kautta, ja se on merkittävä välittäjäaine keskus-, perifeerisessä ja suolistohermostossa, joka vaikuttaa aistitietoisiin ja ennen kaikkea nociceptiviin reitteihin ja tulehdukseen.7 Tiettyjen kemoterapia-aineiden, kuten sisplatiinin, karboplatiinin, syklofosfamidin ja/tai doksorubisiinin, antamiseen liittyy yleisesti viivästynyttä CINV:tä.8 Ennakoivaa CINV:tä pidetään yleensä ehdollisena vasteena kemoterapiaan, joka johtuu aiemmista huonoista kokemuksista kemoterapiasta.4. Ennakoivan CINV:n esiintyvyys vaihtelee 18 %:sta 57 %:iin, ja se on yleisempää nuoremmilla potilailla.8 Läpimurto-CINV:tä esiintyy 5 päivän kuluessa solunsalpaajahoidosta asianmukaisesta profylaksiasta huolimatta, ja refraktorista CINV:tä esiintyy seuraavissa solunsalpaajahoitosykleissä sen jälkeen, kun aiempien syklien aikana on esiintynyt läpimurto-CINV:tä, lukuun ottamatta ennakoivaa CINV:tä.4,9 CINV:hen on yhdistetty useita muokattavissa olevia ja muokkaamattomia terapiaan ja potilaaseen liittyviä riskitekijöitä, jotka on esitetty taulukossa 1.4,10
Sytostaattihoidon aineet ja aineyhdistelmät luokitellaan minimaalisen, matalan, keskivaikean (MEC) tai korkean (HEC) emetogeenisen solunsalpaajahoidon aineiksi, ja CINV:n ehkäisy- ja hoitostrategiat määräytyvät tyypillisesti näiden luokkien mukaan.8,8 Kohtalaisen emetogeeniset (MEC) ja erittäin emetogeeniset (HEC) solunsalpaajahoidot on esitetty taulukossa 2.8,11
CINV:n hoito
CINV:n eri tyyppejä kontrolloidaan useiden eri reittien ja välittäjäaineiden kautta, jotka toimivat yhdessä toistensa kanssa, joten farmakologiseen lähestymistapaan ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on sisällyttävä sellaisten aineiden käyttö, jotka kohdistuvat kuhunkin näistä reiteistä ja välittäjäaineista, jotta lopputulos olisi mahdollisimman hyvä. CINV:n ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käytettävät aineet ja niiden vaikutusmekanismit on esitetty tiivistetysti seuraavassa.
Deksametasoni
Deksametasoni on kortikosteroidi, jota käytetään yleisesti 2-, 3- tai 4-lääkeyhdistelminä muiden aineiden kanssa.6 Kansallisten ohjeiden mukaan deksametasonia suositellaan käytettäväksi ensilinjan lääkkeenä yhdistettynä muihin lääkkeisiin sekä akuutin että viivästyneen CINV:n ennaltaehkäisyssä potilailla, jotka saavat hoitoa HEC:llä ja/tai HEC:llä.8,11 Terveydenhuollon tarjoajien on oltava tietoisia haittavaikutusprofiilista, joka saattaa kyseenalaistaa tämän lääkkeen hyödyt joillakin HEC- tai MEC-hoitoa saavilla potilailla.12 Vardyn ym. tutkimuksessa havaittiin potilaiden ilmoittamia siedettävyysongelmia, jotka johtuivat deksametasonista MEC:n jälkeisellä viikolla, mukaan lukien unettomuus (45 %), ruoansulatushäiriöt/epigastrinen epämukavuus (27 %), levottomuus (27 %), ruokahalun lisääntyminen (19 %), painonnousu (16 %) ja akne (15 %).12
Deksametasonia ei pidä käyttää samanaikaisesti useimpien immunoterapioiden ja soluhoitojen kanssa, koska se saattaa heikentää niiden tehoa. Pitkäaikaiskäytössä esiintyvät AE:t, kuten immunosuppressio, on harkittava huolellisesti kunkin potilaan kohdalla.8 Diabetesta sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta, koska deksametasoni saattaa nostaa seerumin glukoosipitoisuutta. Deksametasoni voi aiheuttaa dyspepsiaa, joten H2-antagonistin tai protonipumpun estäjän käyttö voi olla tarpeen. Lisäksi deksametasonin annostelu aamulla, jos se on mahdollista, voi minimoida unettomuuden.8
5-HT3-reseptoriantagonistit
Koska serotoniini on akuutin CINV:n ensisijainen välittäjäaine, 5-HT3-reseptoriantagonisteilla (5-HT3 RA) on olennainen rooli sen ehkäisyssä. 5-HT3-RA:t olisi suunniteltava ennen HEC:n ja/tai MEC:n antamista, ei niinkään tarpeen mukaan.8 Ensimmäisen sukupolven 5-HT3-RA:t ovat ondansetroni, dolasetroni, granisetroni ja tropisetroni (ei saatavilla Yhdysvalloissa).13 Kliinisissä tutkimuksissa 5-HT3-RA:t ovat tuottaneet erinomaisia tuloksia akuutin CINV:n ehkäisemisessä.9 Toisen sukupolven 5-HT3-RA:t, palonosetroni, hyväksyttiin vuonna 2003.14 Ensimmäisen sukupolven aineisiin verrattuna palonosetronin puoliintumisaika plasmassa on pidempi (40 vs. 3-9 tuntia), sen sitoutumisaffiniteetti reseptoriin on vahvempi (100 kertaa vahvempi), ja in vitro -tutkimustulokset osoittavat, että sillä on reseptoreiden kanssa erityisiä vuorovaikutuksia, jotka eroavat ensimmäisen sukupolven 5-HT3-RA-lääkkeistä (allosteerinen sitoutuminen ja positiivinen yhteistoiminnallinen vs. kilpaileva sitoutuminen).13 Vaiheen 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissä, jossa palonosetronia verrattiin ondansetroniin, dolasetroniin ja granisetroniin, kirjoittajat havaitsivat, että täydelliset vasteet CINV:n osalta olivat merkittävästi korkeammat potilailla, jotka saivat palonosetronia verrattuna ensimmäisen sukupolven 5-HT3-RA-lääkkeisiin viivästyneessä ja kokonaisvaltaisessa vaiheessa (viivästyneessä CINV:ssä: 57 % vs. 45 %; P <.0001; yleinen CINV: 51 % vs. 40 %; P <.0001).15 Haittavaikutusten määrät olivat samankaltaisia kaikkien 5-HT3 RA:iden välillä.15
Sekä ensimmäisen että toisen sukupolven 5-HT3 RA-lääkkeisiin liittyviä yleisiä AE:itä ovat ummetus, päänsärky ja kohonnut alaniiniaminotransferaasi (ALT).15 Vaikka 5-HT3 RA-lääkkeitä suositellaan CINV:n ensilinjan ennaltaehkäisyyn, lääketieteellisessä kirjallisuudessa on tuotu esiin huolenaiheita kardiovaskulaarisista AE:istä.16 Potentiaalisia AE:itä ovat muun muassa QT-intervallin piteneminen, johon liittyy vakavia kammioperäisiä rytmihäiriöitä, sekä jännite-riippuvaisten natriumkanaalien ja kaliumkanaalien salpaus.16
Triccon ym. hiljattain tekemässä meta-analyysissä arvioitiin 5-HT3-RA:iden vertailevaa turvallisuutta ja tehoa yksinään tai yhdessä steroidin kanssa.16 Analyysiin sisältyi 299 tutkimusta (N = 58 412 potilasta), eikä 5-HT3-RA:iden välillä havaittu merkittäviä eroja raportoitujen haittojen, rytmihäiriöiden ja kuolleisuuden suhteen. Kuitenkin dolasetroniin yhdessä deksametasonin kanssa liittyi suurempi QT-ajan pidentymisen riski kuin ondansetroniin yhdessä deksametasonin kanssa.16 Koska deksametasonia käytetään tyypillisesti yhdessä 5-HT3-RA:n kanssa, terveydenhuollon tarjoajien on oltava tietoisia QT-ajan pidentymisen vaihtelevasta potentiaalista riippuen siitä, mitä 5-HT3-RA:ta, sen annosta ja antoreittiä käytetään.
Tehokkuustuloksissa Tricco ym. havaitsivat, että kaikki aineet olivat lumelääkettä parempia NV:n ja CINV:n ehkäisyn osalta. Kuitenkin vain ondansetroni ja ramosetroni (jälkimmäistä ei ole kaupallisesti saatavilla Yhdysvalloissa) olivat lumelääkettä parempia vaikean oksentelun hoidossa.16 Kaiken kaikkiaan kirjoittajat totesivat, että palonosetroni yhdessä steroidin kanssa oli turvallisin ja tehokkain aine.16
NK1-reseptoriantagonistit
Aprepitantin17 hyväksyminen vuonna 2003 ja sen jälkeen sen suonensisäisen (IV) lääkkeen, fosaprepitantin18 , hyväksyminen vuonna 2008 toivat markkinoille uuden antiemeettisen hoidon luokan: NK1-reseptoriantagonistit (NK1 RA:t).19 Nämä aineet vähentävät aine P:n aktiivisuutta estämällä NK1-reseptoreita, mikä tehoaa ensisijaisesti viivästyneeseen CINV:hen, mutta sen on osoitettu auttavan myös akuutin CINV:n hoidossa.20 NK1 RA:n lisääminen 5-HT3 RA:n/ deksametasonin joukkoon on osoittautunut tehokkaammaksi estämään akuuttia ja viivästynyttä CINV:tä potilailla, jotka saivat HEC-valmistetta, kuin pelkän 5-HT3 RA:n/ deksametasonin lisääminen. 9 Näitä aineita suositellaan deksametasonin ja 5-HT3 RA:n ohella ensilinjan hoitona CINV:n ehkäisyssä HEC:n ja MEC:n hoidossa, kun kyseessä ovat lisäriskitekijät, aiemmat ehkäisyn/hoidon epäonnistumiset tai hoitomuodot, joihin liittyy suurempi emetogeeninen riski (esim. irinotekaani tai oksaliplatiini).8 Viime vuosina kolme muuta NK1-RA:ta on saanut hyväksynnän käytettäväksi CINV:n hoidossa: netupitantti ja fosnetupitantti, molemmat kiinteänä yhdistelmänä palonosetronin kanssa (NEPA) (eli fosnetupitantin/palonosetronin IV-valmisteen ja netupitantin/palonosetronikapselin kiinteä yhdistelmä), ja rolapitantti.17,21,22
Rolapitantilla osoitettiin parempi teho viivästyneen CINV:n ehkäisyssä (>24-120 tuntia MEC:n tai HEC:n jälkeen) kuin lumelääkkeellä yhdessä 5-HT3 RA:n ja deksametasonin kanssa vaiheen 3 tutkimuksissa.23,24 Vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa arvioitiin rolapitanttia potilailla, jotka saivat MEC:tä, AE:t olivat samanlaisia hoito- ja kontrolliryhmissä, ja yleisimpiä olivat väsymys, ummetus ja päänsärky.24 AE:t olivat samanlaisia ryhmien välillä myös kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa, joissa arvioitiin rolapitanttia HEC-hoitoa saavilla potilailla, ja näihin tapahtumiin kuuluivat neutropenia, anemia ja leukopenia.23
Vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa verrattiin NEPAa suun kautta otettavaan palonosetroniin, molempiin lisäksi deksametasonia, NEPAa saaneiden potilaiden osuus oli huomattavasti suurempi kuin pelkkää palonosetronia saaneiden potilaiden osuus, jotka saivat täydellisen vasteen useiden HEC-syklien ajanjakson aikana (kunkin syklin kohdalla syklit 1-4: P ≤.001; kumulatiivinen kaikkien 4 syklin aikana, P <.0001).25 Haittavaikutukset olivat samanlaisia eri ryhmissä, ja yleisimpiä olivat neutropenia, alopesia, leukopenia, astenia, päänsärky ja väsymys.25 Äskettäin julkaistussa Zhangin ja muiden tekemässä tutkimuksessa kävi ilmi, että NEPA, jota annettiin vain ensimmäisenä päivänä, ei ollut huonompi kuin kolmipäiväinen kuuri, jossa annosteltiin aprepitanttia ja granisetronia, jotka molemmat annosteltiin yhdessä deksametasonin kanssa, ja että ryhmät olivat samankaltaisia turvallisuudeltaan ja siedettävyydeltään.26
NK1-RA:t on tällä hetkellä hyväksytty vain CINV:n ehkäisyyn, ei hoitoon.8 Lisäksi useimmat NK1-RA:t, rolapitanttia lukuun ottamatta, estävät deksametasonin metaboliaa ja vaativat siksi pienemmän deksametasoniannoksen, kun niitä annetaan samanaikaisesti. Tämä ei ole ainoa lääkeaineinteraktio, joka tunnetaan useimpien NK1 RA-lääkkeiden yhteydessä. Muita merkittäviä yhteisvaikutuksia ovat muun muassa erilaiset muut kuin solunsalpaajalääkkeet (esim. varfariini ja suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) sekä erilaiset solunsalpaajalääkkeet (esim. vinka-alkaloidit, taksaanit ja etoposidi). Näiden yhteisvaikutusten merkitys ja annoksen muuttamista tai seurantaa koskevat suositukset vaihtelevat. Lisäksi rolapitantilla on pidentynyt puoliintumisaika, eikä sitä pidä antaa useammin kuin 2 viikon välein.8
Olantsapiini
Olantsapiini on antipsykoottinen aine, joka on alun perin hyväksytty skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja masennuksen hoitoon; olantsapiini kuitenkin estää 5-HT2-, 5-HT3- ja dopamiinireseptoreita, jolloin sillä on antiemeettisiä vaikutuksia.2 Vaiheen 3 tutkimuksessa olantsapiini sekä palonosetroni ja deksametasoni (OPD) osoittivat tehoa akuutin ja viivästyneen CINV:n hallinnassa HEC:tä saavilla potilailla, ja täydellisen vasteen (CR) (ei emeesiä, ei pelastusoireita) osuus oli 97 %, 77 % ja 77 % akuutissa, viivästyneessä ja yleisessä vaiheessa.27 Verrattuna OPD-hoitoon aprepitantti plus palonosetroni ja deksametasoni (APD) osoitti samankaltaista CR-arvoa (87 %, 73 % ja 73 % akuutin, viivästyneen ja kokonaisvaiheen osalta), mutta erot pahoinvoinnin hallinnassa (potilaat, joilla ei ollut pahoinvointia) suosivat OPD-ryhmää (OPD: 87 % akuutissa, 69 % viivästyneessä ja 69 % kokonaisvaiheessa; APD: 87 % akuutissa, 38 % viivästyneessä ja 38 % kokonaisvaiheessa).27 Olantsapiinin antiemeettisiin hoitoihin liittyviin haittavaikutuksiin kuuluvat väsymys, uneliaisuus, unihäiriöt ja suun kuivuminen.2
Muut aineet
Yleisimmin CINV:n ensilinjan hoidossa esiintyvien aineiden lisäksi terveydenhuollon tarjoajien on oltava tietoisia vaihtoehtoisista aineista, joilla on antiemeettisiä vaikutuksia, mukaan lukien dopamiiniantagonistit, kannabinoidit sekä täydentävät ja vaihtoehtoiset lääkkeet. Dopamiiniantagonistit, joihin kuuluvat fenotiatsiinit (esim. metoklopramidi, proklooriperatsiini) ja butyrofenonit (esim. droperidoli, haloperidoli), ovat historiallisesti olleet antiemeettisen hoidon perusta; dopamiinireseptorien voimakas salpaus johtaa kuitenkin ekstrapyramidaalisiin reaktioihin, desorientaatioon ja sedaatioon. Uudemmat hoitomuodot, joilla on vähemmän annosta rajoittavia haittavaikutuksia, ovat tulleet markkinoille, ja dopamiiniantagonistit on yleensä varattu muille hoidoille tai kemoterapialle refraktoriseen CINV:hen, johon liittyy pieni eettinen riski.6,8,9
Marihuanan pääasiallinen vaikuttava aine, delta-9-tetrahydrokannabinoli (THC), sitoutuu kannabinoidireseptoreihin tyyppeihin 1 ja 2 (CB1, CB2). Näitä reseptoreita on kaikkialla elimistössä, ja CB1:n aktivoimisen aivoissa on osoitettu vähentävän NV:n esiintyvyyttä.28 Potilaat, jotka eivät reagoi muihin antiemeettisiin hoitomuotoihin, voivat reagoida lääkemarihuanaan, jota on saatavilla noin puolessa Yhdysvaltojen osavaltioista, vaikkakin kiistanalaisesti, tai synteettiseen farmaseuttiseen THC:hen, kuten dronabinolikapselit, nabilonikapselit ja dronabinolin oraaliliuos.28 Dronabinoli on FDA:n hyväksymä CINV:n hoitoon aikuisille, joiden tavanomaiset hoidot ovat epäonnistuneet, ja sitä suositellaan kliinisissä ohjeissa refraktorisen CINV:n hoitoon ja pelastavana antiemeettisenä lääkkeenä.11,29
Smithin ym. meta-analyysissä todettiin, että kannabinoidit ovat lumelääkettä parempia kuin lumelääke ja samankaltaisia kuin muut antiemeettiset lääkkeet NV:n puuttumisen suhteen.30 Lisäksi potilaat suosivat kannabinoidihoitoa muihin antiemeettisiin hoitomuotoihin verrattuna (riskisuhde , 2,8; 95 % CI, 1,9-4,0; RR >1 suosii kannabinoideja); potilaat kuitenkin vetäytyvät useammin kannabinoidihoidosta mistä tahansa syystä (RR, 3.5; 95 % CI, 1,4-9,0; RR <1 suosii kannabinoideja) ja haittavaikutusten vuoksi (RR, 3,2; 95 % CI, 1,3-8,0; RR <1 suosii kannabinoideja) verrattuna muihin antiemeettisiin hoitoihin.30 AE:t, joita raportoitiin useammin kannabinoideja käyttävillä potilailla verrattuna muihin antiemeettisiin hoitoihin, olivat huimaus, dysforia, euforia, ”pilvessä olo” ja sedaatio.30 Lisäksi kannabinoideilla on merkittävä lääkeaineinteraktioprofiili, joten tämä on otettava huomioon, kun niitä käytetään yhdessä muiden aineiden kanssa.
Konventionaalisille hoidoille vaihtoehtoisia aineita ovat muun muassa inkivääri, jolla ei pystytty osoittamaan hyötyä CINV:n hallitsemisessa kolmessa kliinisessä tutkimuksessa kuudesta31-36; akupunktio, jonka näyttö on rajallista suuren harhapainoriskin ja hoidon standardoinnin puutteen vuoksi; ja ei-lääkkeelliset hoitomuodot, joilla on rajallinen tuki ja joihin kuuluvat kognitiivinen häiriötekijä (esim. videopelit hoidon aikana), systemaattinen desensitisaatio, liikunta, hypnoosi ja transkutaaninen sähköinen hermostimulaatio.37
Ykyiset suositukset CINV:n hoidosta
Vaihtelevissa kansallisissa ohjeistoissa annetaan suosituksia CINV:n ennaltaehkäisystä ja hoidosta.8,11 Kaksi tunnetuinta ja seuratuinta ohjetta ovat National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeet, jotka päivitettiin kesäkuussa 2018, ja American Society of Clinical Oncology (ASCO) -ohjeet, jotka päivitettiin viimeksi lokakuussa 2017.8,11 Taulukossa 3 on yhteenveto näiden ohjeiden viimeisimmistä versioista.8,11 Antiemeettiset lääkkeet on aloitettava ennen solunsalpaajahoitoa akuutin CINV:n ennaltaehkäisemiseksi sekä 2-4 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen emetogeenisyyden tasosta riippuen.8,11
Kummassakin ohjeessa suositellaan nyt NK1-RA:n, 5-HT3-RA:n, deksametasonin ja olantsapiinin nelilääkeyhdistelmää CINV:n ehkäisyyn HEC:ssä.8,11 Huomionarvoista on, että NCCN:n ohjeissa annetaan HEC:n hoidossa mahdollisuus valita 3- tai 4-lääkeyhdistelmä. Lisäksi NEPA lisättiin ensilinjan aineeksi HEC- ja MEC-valmisteisiin NCCN:n ohjeissa ja HEC-valmisteisiin ASCO:n ohjeissa.8,11
Murtumakohtainen CINV
Murtumakohtaisen CINV:n hoidon yleisenä periaatteena on lisätä aine, jolla on erilainen vaikutusmekanismi kuin potilaan jo käyttämillä antiemeettisillä lääkkeillä.8 Tehokkaita vaihtoehtoja läpimurto-CINV:n hoitoon ovat olantsapiini, 5-HT3-RA:t, deksametasoni, fenotiatsiinit (esim. proklooriperatsiini tai prometatsiini), kannabinoidit ja/tai bentsodiatsepiini loratsepaami.8 Vaikka NCCN:n ohjeissa ei suositella tiettyä ainetta, ASCO:n ohjeissa suositellaan olantsapiinia läpimurtokohtaisen CINV:n hoitoon, jos se ei ole jo osa potilaan antiemeettistä hoitoa.11 ASCO:n ohjeissa suositellaan yhtä painokkaasti muita aineita, jos potilaalle annetaan jo olantsapiinia.11 On tärkeää, että lyhyempivaikutteisten 5-HT3 RA-lääkkeiden käyttö palonosetronin, granisetronilaastarin tai granisetronin pitkävaikutteisen injektion saamisen jälkeen on rajoitettua viivästyneen vaiheen aikana, joten näiden aineiden jälkeisessä läpimurtohoidossa olisi keskityttävä eri vaikutusmekanismeihin.8 Granisetronin pitkävaikutteinen injektio on tarkoitettu vain ihonalaiseen annosteluun, eikä sitä suositella annettavaksi useammin kuin kerran viikossa.
Jos läpimurtohoito CINV:tä saadaan sen jälkeen hallintaan, ylimääräistä antiemeettistä tai ylimääräisiä antiemeettisiä lääkkeitä on jatkettava säännöllisin väliajoin; jos sitä ei saada hallintaan, arvioidaan uudelleen ja harkitaan annoksen mukauttamista tai lisätään jokin muu aine eri luokasta.8 Riippumatta siitä, onko CINV hallinnassa, läpimurto-CINV:tä kokeville potilaille on harkittava korkeampaa profylaksia seuraavien solunsalpaajahoitosyklien aikana.8
Varautuva CINV
Varautuvan CINV:n kehittymisen tärkein riskitekijä on sekä akuutin että viivästyneen CINV:n hallinta aiempien solunsalpaajahoitosyklien aikana. Tämän pitäisi olla yksi tärkeimmistä motivaattoreista sen varmistamisessa, että potilaat saavat ensimmäisen solunsalpaajahoitosyklin yhteydessä tehokkaimman ennaltaehkäisevän antiemeettisen hoidon kyseisen solunsalpaajahoitosyklin emetogeenisuustasoon nähden.
CINV:n ehkäisy on avainasemassa.8,11 Jos ennakoivaa CINV:tä esiintyy, NCCN:n ja ASCO:n ohjeissa ehdotetaan käyttäytymisterapiaa, johon voi kuulua systemaattista desensitisaatiota (ASCO, NCCN), hypnoosia (NCCN), rentoutumisharjoituksia (NCCN), kognitiivista häiriötekijää (NCCN), joogaa (NCCN) tai akupunktiota/akupainantaa (NCCN).8,11 Lisäksi NCCN:n ohjeissa suositellaan anksiolyyttisen hoidon, kuten loratsepaamin, käyttöä, joka aloitetaan solunsalpaajahoitoa edeltävänä iltana ja toistetaan 1-2 tuntia ennen solunsalpaajahoidon aloittamista seuraavana päivänä.8
Johtopäätökset
Vaikka hoito on kehittynyt huomattavasti viimeisten neljän vuosikymmenen aikana, 60-80 %:lla potilaista esiintyy edelleen CINV:tä solunsalpaajahoidon rinnalla. Uudet aineet, kuten rolapitantti ja NEPA, sekä neljän lääkkeen yhdistelmähoidot ovat parantaneet akuutin ja viivästyneen CINV:n hallintaa, ja parempi ennaltaehkäisy parantaa myös ennakoivan, refraktorisen ja läpimurto-CINV:n osuutta. Terveydenhuollon tarjoajien on oltava tietoisia uusista suuntaviivojen suosituksista sekä antiemeettisten aineiden turvallisuutta ja tehoa koskevista tiedoista. Näiden näyttöön perustuvien strategioiden ja tehokkaiden hoitojen onnistunut sisällyttäminen kliiniseen käytäntöön on ratkaisevan tärkeää HEC- ja/tai MEC-potilaiden sairastuvuuden ja elämänlaadun parantamisen kannalta. Author affiliation: UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA.
Rahoituksen lähde:
Tekijän ilmoittaminen: Tätä toimintaa on tuettu Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc:n myöntämällä riippumattomalla koulutusapurahalla.
Tekijän ilmoitus: Tohtori Natale ilmoittaa saaneensa konsulttitoimeksiantoja/honorariaa Tesaron neuvoa-antavalta lautakunnalta ja Merckin puhujatoimistolta.
Tekijätiedot: Concept and design, drafting of the manuscript, and critical revision of the manuscript for important intellectual content.
Address correspondence to: [email protected].
Dr Natale kiittää kiitollisena Rachel Brownia, PharmD, MPH, hänen panoksestaan tämän artikkelin kehittämiseen.
1. Sommariva S, Pongiglione B, Tarricone R. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun ja resurssien käyttöön: järjestelmällinen katsaus. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;99:13-36. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.12.001.
2. Koth SM, Kolesar J. Uusia vaihtoehtoja ja kiistoja kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa. Am J Health Syst Pharm. 2017;74(11):812-819. doi: 10.2146/ajhp160227.
3. Haiderali A, Menditto L, Good M, Teitelbaum A, Wegner J. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) vaikutus päivittäiseen toimintakykyyn ja välillisiin/välillisiin kustannuksiin yhdysvaltalaisessa väestössä. Support Care Cancer. 2011;19(6):843-851. doi: 10.1007/s00520-010-0915-9.
4. Navari RM. Läpimurtopahoinvoinnin ja refraktorisen kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoito. Biomed Res Int. 2015;2015:1-6. doi: 10.1155/2015/595894.
5. Aapro M. CINV: vaivaa potilaita edelleen kaikkien näiden vuosien jälkeen. Support Care Cancer. 2018;26(suppl 1):5-9. doi: 10.1007/s00520-018-4131-3.
6. Navari RM. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoito. Lääkkeet. 2013;73(3):249-262. doi: 10.1007/s40265-013-0019-1.
7. Vigna SR. Aine P. In: Johnson LRBT-E of G, ed. Encyclopedia of Gastroenterology. New York, NY: Elsevier; 2004:474-479. doi.org/10.1016/B0-12-386860-2/00678-X.
8. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Kliinisen käytännön ohjeet onkologiassa. Antiemesis: versio 3.2018. NCCN Clin Pract Guidel Oncol. 2018;16:412-441. doi: 10.6004/jnccn.2018.0020.
9. Navari RM, Aapro M. Antiemeettinen profylaksia kemoterapian aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun. Longo DL, toim. N Engl J Med. 2016;374(14):1356-1367. doi: 10.1056/NEJMra1515442.
10. Shankar A, Roy S, Malik A, Julka PK, Rath GK. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy syöpäpotilailla. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(15):6207-6213.
11. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemeetit: American Society of Clinical Oncologyn kliinisen käytännön ohjeiden päivitys. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261. doi: 10.1200/JCO.2017.74.4789.
12. Vardy J, Chiew KS, Galica J, Pond GR, Tannock IF. Sivuvaikutukset, jotka liittyvät deksametasonin käyttöön viivästyneen emesiksen ennaltaehkäisyssä kohtalaisen emetogeenisen kemoterapian jälkeen. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-1015. doi: 10.1038/sj.bjc.6603048.
13. Lorusso V. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hallinta riskiprofiilin mukaan: netupitantin/palonosetronin rooli. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:917-925. doi: 10.2147/TCRM.S89215.
14. Aloxi . Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc; 2015. aloxi.com/docs/pdf/PI.pdf. Viitattu 2. elokuuta 2018.
15. Schwartzberg L, Barbour SY, Morrow GR, Ballinari G, Thorn MD, Cox D. Yhdistetty analyysi vaiheen III kliinisistä tutkimuksista, jotka koskevat palonosetronia verrattuna ondansetroniin, dolasetroniin ja granisetroniin kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) ehkäisyssä. Support Care Cancer. 2014;22(2):469-477. doi: 10.1007/s00520-013-1999-9.
16. Tricco AC, Blondal E, Veroniki AA, et al. Serotoniinireseptoriantagonistien vertaileva turvallisuus ja tehokkuus kemoterapiaa saavilla potilailla: systemaattinen katsaus ja verkostometa-analyysi. BMC Med. 2016;14(1):216. doi: 10.1186/s12916-016-0761-9.
17. Emendin (kapselit) hyväksymiskirje. FDA:n verkkosivusto. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2003/21-549_Emend_Approv.pdf. Julkaistu 2003. Viitattu 2. elokuuta 2018.
18. Emendin (injektio) hyväksymiskirje; FDA:n verkkosivusto. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/NDA/2008/022023s000_Approv.pdf. Julkaistu 2008. Luettu 27. heinäkuuta 2018.
19. Garcia-Recio S, Gascón P. NK1-reseptorin biologiset ja farmakologiset näkökohdat. Biomed Res Int. 2015;2015;2015:1-14. doi: 10.1155/2015/495704.
20. Yuan DM, Li Q, Zhang Q, et al. Neurokiniini-1-reseptoriantagonistien tehokkuus ja turvallisuus kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä: systemaattinen katsaus ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(4):1661-1675.
21. Akynzeon (injektio) hyväksymiskirje. FDA:n verkkosivusto. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210493Orig1s000Approv.pdf. Julkaistu 2018. Luettu 27. heinäkuuta 2018.
22. Akynzeo (kapseli) -hyväksyntäkirje; FDA:n verkkosivusto. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2014/205718Orig1s000ltr.pdf. Julkaistu 2014. Luettu 27. heinäkuuta 2018.
23. Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C, ym. rolapitantin turvallisuus ja teho kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä sisplatiinipohjaisen erittäin emetogeenisen kemoterapian antamisen jälkeen syöpäpotilailla: kaksi satunnaistettua, aktiivikontrolloitua, kaksoissokkoutettua, vaiheen 3 tutkimusta. Lancet Oncol. 2015;16(9):1079-1089. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00035-2.
24. Schwartzberg LS, Modiano MR, Rapoport BL, ym. rolapitantin turvallisuus ja teho kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä kohtalaisen emetogeenisen kemoterapian tai antrasykliini- ja syklofosfamidihoitojen antamisen jälkeen syöpäpotilailla: satunnaistettu, aktiivikontrolloitu, kaksoissokkoutettu, vaiheen 3 tutkimus. Lancet Oncol. 2015;16(9):1071-1078. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00034-0.
25. Aapro M, Karthaus M, Schwartzberg L, et al. NEPA, netupitantin ja palonosetronin kiinteä oraalinen yhdistelmä, parantaa kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) hallintaa useiden solunsalpaajahoitosyklien aikana: satunnaistetun, kaksoissokkoutetun vaiheen 3 tutkimuksen tulokset verrattuna oraaliseen palonosetroniin. Support Care Cancer. 2017;25(4):1127-1135. doi: 10.1007/s00520-016-3502-x.
26. Zhang L, Lu S, Feng J, et al. Satunnaistettu vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin kerta-annoksen NEPAn, netupitantin ja palonosetronin kiinteän antiemeettisen yhdistelmän, tehoa verrattuna aprepitanttihoitoon kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) ehkäisemiseksi potilailla, jotka saavat erittäin emetogeenistä kemoterapiaa (HEC). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2018;29(2):452-458. doi: 10.1093/annonc/mdx698.
27. Navari RM, Gray SE, Kerr AC. Olantsapiini Versus Aprepitantti kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn: satunnaistettu vaiheen III tutkimus. J Support Oncol. 2011;9(5):188-195. doi: 10.1016/j.suponc.2011.05.002.
28. Badowski ME. Katsaus suun kautta otettaviin kannabinoideihin ja lääkemarihuanaan kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa: painopiste farmakokineettiseen vaihteluun ja farmakodynamiikkaan. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(3):441-449. doi: 10.1007/s00280-017-3387-5.
29. Marinol . North Chicago, IL: AbbVie Inc; 2017. rxabbvie.com/pdf/marinol_PI.pdf. Viitattu 2. elokuuta 2018.
30. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Kannabinoidit pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon kemoterapiaa saavilla syöpää sairastavilla aikuisilla. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD009464. doi: 10.1002/14651858.CD009464.pub2.
31. Ryan JL, Heckler CE, Roscoe JA, et al. Inkivääri (zingiber officinale) vähentää akuuttia kemoterapian aiheuttamaa pahoinvointia: URCC CCOP-tutkimus 576 potilaalla. Support Care Cancer. 2012;20(7):1479-1489. doi:10.1007/s00520-011-1236-3.
32. Pillai AK, Sharma KK, Gupta YK, Bakhshi S. Inkiväärijauheen antiemeettinen vaikutus verrattuna lumelääkkeeseen lisähoitona lapsilla ja nuorilla aikuisilla, jotka saavat erittäin emetogeenistä kemoterapiaa. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(2):234-238. doi: 10.1002/pbc.22778.
33. Panahi Y, Saadat A, Sahebkar A, Hashemian F, Taghikhani M, Abolhasani E. Inkiväärin vaikutus akuuttiin ja viivästyneeseen kemoterapian aiheuttamaan pahoinvointiin ja oksenteluun: pilottikokeilu, satunnaistettu, avoin kliininen tutkimus. Integr Cancer Ther. 2012;11(3):204-211. doi: 10.1177/1534735411433201.
34. Zick SM, Ruffin MT, Lee J, et al. Phase II trial of encapsulated ginger as a treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2009;17(5):563-572. doi: 10.1007/s00520-008-0528-8.
35. Fahimi F, Khodadad K, Amini S, Naghibi F, Salamzadeh J, Baniasadi S. Arvioidaan zingiber officinalis -valmisteen vaikutusta pahoinvointiin ja oksenteluun potilailla, jotka saavat sisplatiinipohjaisia hoitoja. Iran J Pharm Res IJPR. 2011;10(2):379-384.
36. Bossi P, Cortinovis D, Fatigoni S, et al. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus inkivääriuutteesta kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun (CINV) hoidossa potilailla, jotka saavat suuria annoksia sisplatiinia. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2017;28(10):2547-2551. doi: 10.1093/annonc/mdx315.
37. Mustian KM, Devine K, Ryan JL, ym. pahoinvoinnin ja oksentelun hoito kemoterapian aikana. US Oncol Hematol. 2011;7(2): 91-97. doi: 10.17925/OHR.2011.07.2.91.
.