Aliqopa

Mises en garde

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Infections

Des infections graves, y compris mortelles, sont survenues chez 19% des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie. L’infection grave la plus fréquente était une pneumonie . Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d’infection et suspendre l’administration d’ALIQOPA en cas d’infection de grade 3 ou plus .

Une pneumonie grave à pneumocystis jiroveci (PJP) est survenue chez 0,6 % des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie . Avant d’initier un traitement par ALIQOPA, envisager une prophylaxie de la PJP pour les populations à risque. Ne pas administrer l’ALIQOPA aux patients chez qui l’on soupçonne une infection par la PJP, quel qu’en soit le grade. Si cela est confirmé, traiter l’infection jusqu’à sa résolution, puis reprendre ALIQOPA à la dose précédente avec une prophylaxie concomitante de la PJP .

Hyperglycémie

Une hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glycémie de 250 mg/dL ou plus) est survenue chez 41 % des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie . Des événements hyperglycémiques graves sont survenus chez 2,8 % des patients. Le traitement par ALIQOPA peut entraîner une hyperglycémie liée à la perfusion. Les taux de glucose sanguin ont généralement atteint un pic 5 à 8 heures après la perfusion et ont ensuite diminué pour atteindre les taux de base chez une majorité de patients ; les taux de glucose sanguin sont restés élevés chez 17,7 % des patients un jour après la perfusion d’ALIQOPA. Sur 155 patients présentant une HbA1c de base <5,7 %, 16 (10 %) patients présentaient une HbA1c >6,5 % à la fin du traitement.

Sur les vingt patients atteints de diabète sucré traités dans CHRONOS-1, sept ont développé une hyperglycémie de grade 4 et deux ont arrêté le traitement. Les patients atteints de diabète sucré ne doivent être traités par ALIQOPA qu’après un contrôle glycémique adéquat et doivent être surveillés étroitement.

Assurer un contrôle glycémique optimal avant de commencer chaque perfusion d’ALIQOPA. Retenir, réduire la dose ou arrêter l’administration d’ALIQOPA en fonction de la sévérité et de la persistance de l’hyperglycémie.

Hypertension

Une hypertension de grade 3 (systolique 160 mmHg ou plus ou diastolique 100 mmHg ou plus) est survenue chez 26% des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie . Des événements hypertensifs graves sont survenus chez 0,9 % des 317 patients. Le traitement par ALIQOPA peut entraîner une hypertension liée à la perfusion. La modification moyenne de la PA systolique et diastolique entre la ligne de base et 2 heures après la perfusion au jour 1 du cycle 1 était de 16,8 mmHg et 7,8 mmHg, respectivement. La PA moyenne a commencé à diminuer environ 2 heures après la perfusion ; la PA est restée élevée pendant 6 à 8 heures après le début de la perfusion d’ALIQOPA. Un contrôle optimal de la PA doit être obtenu avant de commencer chaque perfusion d’ALIQOPA. Surveiller la PA avant et après la perfusion. Retenir, réduire la dose ou arrêter l’administration d’ALIQOPA en fonction de la sévérité et de la persistance de l’hypertension .

Pneumopathie non infectieuse

Une pneumopathie non infectieuse est survenue chez 5 % des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie . Interrompre l’administration d’ALIQOPA et procéder à un examen diagnostique chez un patient qui présente des symptômes pulmonaires tels que toux, dyspnée, hypoxie ou infiltrats interstitiels à l’examen radiologique. Les patients souffrant de pneumonie que l’on pense être causée par ALIQOPA ont été pris en charge en suspendant la prise d’ALIQOPA et en administrant des corticostéroïdes systémiques. Retenir, réduire la dose ou arrêter l’administration d’ALIQOPA en fonction de la sévérité et de la persistance de la pneumopathie non infectieuse .

Neutropénie

Une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 24 % des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie. Des événements neutropéniques graves sont survenus chez 1,3% . Surveiller la numération sanguine au moins une fois par semaine pendant le traitement par ALIQOPA. Retenir, réduire la dose ou arrêter ALIQOPA en fonction de la sévérité et de la persistance de la neutropénie .

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées de grade 3 et 4 sont survenues chez 2,8 % et 0,6 % des 317 patients traités par ALIQOPA en monothérapie, respectivement . Des événements de réactions cutanées graves ont été rapportés chez 0,9%. Les événements rapportés comprenaient une dermatite exfoliative, un rash exfoliatif, un prurit et un rash (y compris un rash maculo-papulaire). Retenir, réduire la dose ou arrêter l’administration d’ALIQOPA en fonction de la sévérité et de la persistance des réactions cutanées sévères .

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats obtenus chez l’animal et de son mécanisme d’action, ALIQOPA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l’administration de copanlisib à des rates enceintes pendant l’organogenèse a provoqué la mort embryo-fœtale et des anomalies fœtales chez les rats à des doses maternelles aussi faibles que 0,75 mg/kg/jour (4,5 mg/m2/jour de surface corporelle) correspondant à environ 12 % de la dose recommandée pour les patients. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer et aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose .

Information pour le patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (PATIENT INFORMATION).

• Infections – Informez les patients qu’ALIQOPA peut provoquer des infections graves pouvant être fatales. Conseillez aux patients de signaler immédiatement tout symptôme d’infection.
• Hyperglycémie – Informez les patients qu’une augmentation de la glycémie liée à la perfusion peut se produire et qu’ils doivent informer leur prestataire de soins de tout symptôme tel qu’une faim prononcée, une soif excessive, des maux de tête ou des mictions fréquentes. Les taux de glucose sanguin doivent être bien contrôlés avant la perfusion .
• Hypertension – Prévenir les patients qu’une augmentation de la pression artérielle liée à la perfusion peut se produire, et qu’ils doivent avertir leur fournisseur de soins de santé de tout symptôme tel que des vertiges, des évanouissements, des maux de tête et/ou un cœur battant. La pression artérielle doit être normale ou bien contrôlée avant la perfusion .
• Pneumopathie non infectieuse – Aviser les patients de la possibilité d’une pneumopathie et signaler tout nouveau symptôme respiratoire ou toute aggravation des symptômes respiratoires, y compris la toux ou la difficulté à respirer .
• Neutropénie – Aviser les patients de la nécessité de surveiller périodiquement leur numération sanguine et d’aviser immédiatement leur fournisseur de soins de santé s’ils développent une fièvre ou tout signe d’infection .
• Réactions cutanées sévères – Prévenir les patients qu’une réaction cutanée sévère peut survenir et qu’ils doivent avertir leur prestataire de soins s’ils développent des réactions cutanées (éruption, rougeur, gonflement, démangeaisons ou desquamation de la peau) .
• Grossesse – Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser des méthodes contraceptives efficaces et d’éviter de tomber enceinte pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins un mois après la dernière dose. Conseiller aux patientes d’informer immédiatement leur prestataire de soins de santé en cas de grossesse ou si une grossesse est suspectée pendant le traitement par ALIQOPA. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins un mois après la dernière dose .
• Lactation – Conseiller de ne pas allaiter pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins 1 mois après la dernière dose .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité n’ont pas été menées avec le copanlisib.

Le copanlisib n’a pas provoqué de dommages génétiques dans les tests in vitro ou in vivo.

Des études de fertilité avec le copanlisib n’ont pas été menées ; cependant, des résultats indésirables sur les systèmes reproducteurs mâles et femelles ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées. Les résultats chez les rats et/ou les chiens mâles comprenaient des effets sur les testicules (dégénérescence de l’épithélium germinal, diminution du poids et/ou atrophie tubulaire), les épididymes (débris spermatiques, diminution du poids et/ou oligospermie/aspermie) et la prostate (sécrétion réduite et/ou diminution du poids). Les résultats chez les rats femelles comprenaient des effets sur les ovaires (hémorragie, kystes hémorragiques et diminution du poids), l’utérus (atrophie, diminution du poids), le vagin (infiltration mononucléaire) et une réduction liée à la dose du nombre de rats femelles en œstrus.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales et du mécanisme d’action, ALIQOPA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte .

Il n’y a pas de données disponibles chez les femmes enceintes pour informer le risque associé au médicament. Dans les études de reproduction chez l’animal, l’administration de copanlisib à des rates enceintes pendant l’organogenèse a entraîné une mort embryo-fœtale et des anomalies fœtales à des doses maternelles correspondant à environ 12 % de la dose recommandée pour les patients (voir rubrique Données). Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le ftus.

Les issues indésirables de la grossesse surviennent indépendamment de la santé de la mère ou de l’utilisation de médicaments. Le risque de fond d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude sur le développement embryofoetal chez le rat, les animaux gravides ont reçu des doses intraveineuses de copanlisib de 0, 0,75 ou 3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse. L’administration de copanlisib à la dose de 3 mg/kg/jour a entraîné une toxicité maternelle et l’absence de fœtus vivants. L’administration de copanlisib à la dose de 0,75 mg/kg/jour a été toxique pour la mère et a entraîné une mort embryo-fœtale (augmentation des résorptions, augmentation des pertes post-implantation et diminution du nombre de fœtus par mère). La dose de 0,75 mg/kg/jour a également entraîné une augmentation de l’incidence des anomalies externes grossières du fœtus (tête bombée, globes oculaires ou trous oculaires malformés), des tissus mous (hydrocéphalie interne, anomalies septales ventriculaires, malformations des principaux vaisseaux) et du squelette (os des membres antérieurs dysplasiques, côtes et vertèbres malformées et déplacement du bassin). La dose de 0,75 mg/kg/jour (4,5 mg/m2 de surface corporelle) chez le rat correspond à environ 12 % de la dose recommandée pour les patients.

Après administration de copanlisib radiomarqué à des rates enceintes, environ 1.5% de la radioactivité (copanlisib et métabolites) a atteint le compartiment ftal.

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence de copanlisib et/ou de métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Après administration de copanlisib radiomarqué à des rates allaitantes, environ 2% de la radioactivité a été sécrétée dans le lait ; le rapport lait/plasma de la radioactivité était de 25 fois. En raison du risque d’effets indésirables graves du copanlisib chez un enfant allaité, conseiller à une femme allaitante de ne pas allaiter pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Femmes et hommes en âge de procréer

Test de grossesse

ALIQOPA peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte . Effectuer un test de grossesse avant l’initiation du traitement par ALIQOPA.

Contraception

Femmes

Conseiller aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace (contraception avec un taux d’échec <1% par an) pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins un mois après la dernière dose.

Hommes

Conseiller aux patients masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par ALIQOPA et pendant au moins un mois après la dernière dose.

Infertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet d’ALIQOPA sur la fertilité humaine. En raison du mécanisme d’action du copanlisib et des résultats des études animales, des effets indésirables sur la reproduction, y compris la fertilité, sont attendus.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients ≥65 ans. Sur 168 patients atteints de lymphome folliculaire et d’autres hémopathies malignes traités par ALIQOPA, 48% étaient âgés de 65 ans ou plus tandis que 16% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente en termes d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Chez les patients ≥65 ans, 30 % ont présenté des effets indésirables graves et 21 % ont présenté des effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement. Chez les patients <65 ans, 23% ont présenté des effets indésirables graves et 11% des effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique

Réduire la dose d’ALIQOPA à 45 mg pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) . Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1 × la limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase > ULN, ou bilirubine totale >1 à 1,5 × ULN et toute AST). ALIQOPA n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ,

.