La classification des sous-groupes moléculaires consensuels (CMS) est pronostique pour le cancer colorectal métastatique (mCRC). La survie globale (OS) prolongée induite par FOLFIRI plus cetuximab par rapport à FOLFIRI plus bevacizumab dans l’étude FIRE-3 semble être dirigée par CMS3 et CMS4. La classification CMS fournit des informations plus approfondies sur la biologie du CRC, mais à l’heure actuelle, elle n’a pas d’impact direct sur la prise de décision clinique a conclu le professeur Sebastian Stintzing de la Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Allemagne et ses collègues sur la base d’une analyse rétrospective et exploratoire des données publiées le 14 novembre 2019 dans les Annals of Oncology.
- Les CMS basés sur l’analyse de l’expression génétique ont gagné en attention depuis leur publication par Guinney et ses collègues1. En utilisant les données d’expression génétique de 6 cohortes différentes, 4 types différents de CRC ont été définis :
- CMS1 défini par une régulation ascendante des gènes immunitaires est fortement associé à l’instabilité des microsatellites (MSI-h).
- CMS2 reflète la voie canonique de la carcinogenèse telle que définie par la séquence adénome-carcinome. Les tumeurs génétiquement instables sur le plan chromosomique sont associées à des mutations de l’APC, de p53 et de RAS. Dans l’ensemble, CMS2 représente une voie de facteur de croissance épithéliale (EGF) suractivée avec une expression plus élevée de l’EGFR et des ligands de l’EGFR, l’amphireguline et l’epireguline, ainsi qu’une surexpression de HER2.
- CMS3 est défini par une dysrégulation métabolique avec une activité plus élevée dans la glutaminolyse et la lipidogenèse.
- CMS4 est défini par une voie TGF-ß activée et par une transition épithéliale-mésenchymateuse le rendant en général plus chimiorésistant.
L’équipe de l’étude a expliqué que précédemment les données ont été dérivées surtout des échantillons de stade II et III qui ont montré un fort effet pronostique des 4 sous-groupes de CMS pour les deux, la survie sans maladie et l’OS. La pertinence pronostique du CMS dans la maladie de stade IV est restée incertaine, ainsi que son éventuel effet prédictif pour l’utilisation d’anticorps EGFR ou VEGF-A.
Les objectifs des analyses rétrospectives et exploratoires des données de l’étude FIRE-3 étaient :
i) La valeur pronostique de la classification CMS peut-elle être validée dans le mCRC ?
ii) Existe-t-il une valeur prédictive pour l’utilisation de la classification CMS pour le bevacizumab ou le cetuximab dans le traitement du mCRC ?
iii) Les tumeurs mutées RAS présentent-elles un schéma différent de distribution de la CMS par rapport aux tumeurs de type sauvage RAS ?
iv) Existe-t-il des différences entre les tumeurs du côté droit et celles du côté gauche en ce qui concerne les données sur la classification de la CMS ?
FIRE-3 a comparé le traitement de première ligne avec FOLFIRI plus soit le cétuximab soit le bevacizumab chez 592 patients atteints de mCRC de type sauvage KRAS exon 2. La classification CMS a pu être déterminée dans 438 des 514 échantillons disponibles dans la population en intention de traiter (n = 592). Les fréquences pour les 438 échantillons restants étaient les suivantes : CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Pour les 315 tumeurs de type sauvage RAS, les fréquences étaient : CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). La distribution des CMS dans les tumeurs primaires du côté droit par rapport à celles du côté gauche était la suivante : CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Indépendamment du traitement, CMS était un facteur pronostique fort pour le taux de réponse global (ORR) (p = 0,051), la survie sans progression (PFS, p < 0,001) et la SG (p < 0,001). Au sein de la population RAS de type sauvage, la SG observée dans le CMS4 favorisait significativement le FOLFIRI cetuximab par rapport au FOLFIRI bevacizumab. Dans le CMS3, la SG a montré une tendance en faveur du bras cetuximab, tandis que la SG était comparable dans les CMS1 et CMS2, indépendamment de la thérapie ciblée.
Les auteurs ont conclu que la classification CMS au sein de l’étude FIRE-3 a pu être confirmée comme ayant une valeur pronostique significative. Elle était également prédictive de l’issue dans CMS4, favorisant FOLFIRI plus cetuximab dans les tumeurs de type sauvage RAS. Bien qu’un ORR significativement plus élevé ait été observé dans le CMS2 pour FOLFIRI plus cetuximab, cela ne s’est pas traduit par une différence dans la PFS ou la OS par rapport au bras bevacizumab. Cependant, d’un point de vue clinique, les CMS ne semblent pas avoir une valeur supérieure en ce qui concerne la sélection des patients traités de manière optimale avec des agents anti-EGFR ou anti-VEGF. Dans l’ensemble, les auteurs ont conclu que la classification CMS n’a actuellement aucun impact sur la prise de décision clinique.
Le financement de l’étude clinique a été assuré par Merck KGaA, Darmstadt, Allemagne et Pfizer GmbH, Allemagne. Le financement de la biopuce transcriptomique pour l’expression des gènes utilisant Xcel® Array a été assuré par ALMAC Ltd, Belfast, Royaume-Uni. Le financement de l’analyse de séquençage basée sur FoundationOne® (MSI) a été obtenu de Roche Pharma AG, Grenzach, Allemagne.
Citation
1Guinney J, et al. Nat Med 2015 ; 21 : 1350-1356.