Grantee : Anirban Maitra, MD
Institution : Université Johns Hopkins
Titre du projet : Signalisation Notch dans le cancer du pancréas
Récompense : 2004 Pancreatic Cancer Action Network – AACR Career Development Award
Période de récompense : 1er juillet 2004 – 30 juin 2006
Montant : 100 000 $
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Points saillants biographiques
Le Dr Anirban Maitra a obtenu son diplôme de médecine du All India Institute of Medical Sciences à New Delhi, en Inde, en 1996. Il a ensuite effectué une résidence en pathologie anatomique au centre médical de l’université du Texas Southwestern à Dallas et une bourse de recherche en pathologie pédiatrique au centre médical pour enfants de Dallas. Il est arrivé à Johns Hopkins en 2001 pour une bourse combinée clinique/recherche en pathologie gastro-intestinale/foie, et a rejoint le corps enseignant en 2002. Le Dr Maitra est actuellement professeur associé de pathologie et d’oncologie, et membre affilié de la faculté du McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. Il est rédacteur en chef adjoint de Current Molecular Medicine et a reçu de nombreux prix pour ses travaux de recherche, notamment le prix Benjamin Castleman, le prix Warren R. Lang, le prix Gordon Vawter, le prix Harry Neustein et le prix Lotte Strauss. Les objectifs de recherche du Dr Maitra se concentrent sur l’identification et la validation préclinique de thérapies rationnelles et spécifiques au cancer du pancréas.
Description du projet
La voie de signalisation Notch est une série de récepteurs cellulaires et de ligands (molécules qui se lient aux récepteurs) qui provoquent la croissance et des changements dans les cellules. La voie Notch joue un rôle important dans le développement des cellules de l’embryon. Elle est normalement désactivée ou dormante dans les cellules adultes. Cependant, une signalisation Notch active a été trouvée dans plusieurs cancers humains. Le Dr Maitra a démontré que la signalisation Notch joue un rôle dans les changements précancéreux chez les humains et les modèles murins de cancer du pancréas. Le projet financé teste la théorie selon laquelle la voie de signalisation Notch joue un rôle de promotion du cancer dans le cancer du pancréas et tente de déterminer si l’inhibition de la signalisation Notch a une valeur thérapeutique potentielle. Il est prévu de manipuler différents composants de la voie Notch dans des cellules de cancer du pancréas, puis de les cultiver en laboratoire pour déterminer si la croissance cellulaire est affectée. La voie Notch sera ensuite inhibée dans des modèles murins de cancer du pancréas pour voir si la croissance tumorale est inhibée. Cette étude constituera la première caractérisation fonctionnelle de la signalisation Notch dans le cancer du pancréas humain et déterminera les bases d’un ciblage thérapeutique de cette voie dans le cancer du pancréas.
Résultats/Outcomes
La voie de signalisation Notch est active dans la grande majorité des cancers du pancréas mais cela ne se produit pas à la suite d’altérations génétiques de l’ADN (« mutations »). Plus important encore, il existe dans le cancer du pancréas des sous-ensembles de cellules ayant des propriétés d’initiation tumorale qui sont particulièrement sensibles à l’inhibition de Notch (« cellules souches cancéreuses »). L’application d’inhibiteurs pharmacologiques de la signalisation Notch au cancer du pancréas le prive sélectivement de ces cellules initiatrices de tumeurs. On pense que ce sous-ensemble de cellules est à la base de la récurrence du cancer du pancréas et des métastases systémiques. Ainsi, les inhibiteurs de Notch fournissent une justification particulièrement convaincante pour être évalués en clinique, en combinaison avec des stratégies chimiothérapeutiques plus traditionnelles.
Les leçons apprises
Ce projet n’aurait pas été réalisable sans les efforts de collaboration des collègues et des mentors. La science ne peut pas être réalisée de manière isolée, et en tant que chercheur junior, il est impératif d’avoir un mentorat approprié.
Prochaines étapes
Le ciblage de la voie de signalisation Notch dans le cancer du pancréas est apparu comme un domaine d’intérêt majeur pour de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Le Dr Maitra teste actuellement certains de ces agents destinés à la voie clinique.
Financement de suivi
Selon le Dr Maitra, le plus grand atout du Pancreatic Cancer Action Network — AACR Grant « …a été de me mettre le pied à l’étrier pour la recherche sur le cancer du pancréas. Elle m’a donné l’opportunité de consacrer du temps engagé à l’étude du cancer du pancréas et de former des collaborations fructueuses avec des investigateurs qui partagent cet intérêt de recherche. »
R01 CA113669-01 (04/01/05-03/31/10). NIH/NCI, Inhibiteurs de Hedgehog dans le cancer du pancréas.
1R21 DK072532-01 (08/01/05-07/31/08). NIH/NIDDK, Hedgehog Signaling in Pancreatic Neoplasia.
Publications liées au projet financé
Mullendore ME, Koorstra J-B, Li Y, Offerhaus GJ, Fan X, Henderson CM, Matsui W, Eberhart CG, Maitra A, Feldmann G. Ligand-dependent notch signaling is involved in tumor initiation and tumor maintenance in pancreatic cancer. (en cours de révision).