Grossesse, fœtus et nouveau-nés
L’aromatisation placentaire humaine active des androgènes protège le fœtus contre l’action virilisante des androgènes fœtaux. En cas de déficit congénital en aromatase, la surcharge en androgènes peut provoquer des signes de virilisation maternelle (acné, voix grave, hypertrophie du clitoris) pendant la grossesse, ce qui pourrait alerter les obstétriciens sur la possibilité de ce diagnostic. Après l’accouchement, ces symptômes disparaissent généralement progressivement (Shozu et al., 1991 ; Morishima et al., 1995 ; Mullis et al., 1997 ; Ludwig et al., 1998 ; Deladoëy et al., 1999 ; Herrmann et al, 2002 ; Belgorosky et al., 2003 ; Lin et al., 2007 ; Hauri-Hohl et al., 2011 ; Verma et al., 2012 ; Ludwikowski et al., 2013 ; Marino et al., 2015 ; Akçurin et al., 2016 ; Zhu et al., 2016 ; Miedlich et al., 2016). Néanmoins, ce constat n’est pas toujours présent, car environ 1% de l’activité aromatase placentaire normale semble suffisante pour empêcher la virilisation de la mère. Par conséquent, les mutations du CYP19A1 qui conservaient une activité partielle n’ont pas entraîné de virilisation maternelle pendant la grossesse (Mullis et al., 1997 ; Grumbach et Auchus, 1999). Les données des patients suggèrent que la synthèse des œstrogènes dans le blastocyste, le fœtus et le placenta n’est pas essentielle, ni pour le développement et la survie normaux de l’embryon et du fœtus, ni pour la physiologie de la femme enceinte (Conte et al., 1994 ; Morishima et al., 1995). Le début du travail a été décrit comme spontané (Shozu et al., 1991 ; Mullis et al., 1997 ; Deladoëy et al., 1999 ; Belgorosky et al., 2003) et les nouveau-nés sont nés à terme avec un poids adéquat pour leur âge gestationnel (Shozu et al., 1991 ; Conte et al., 1994 ; Morishima et al., 1995 ; Mullis et al, 1997 ; Deladoëy et al., 1999 ; Belgorosky et al., 2003 ; Bouchoucha et al., 2014 ; Zhu et al., 2016).
Chez le fœtus féminin, l’aromatisation placentaire des androgènes est particulièrement importante pour éviter un effet des androgènes sur la différenciation des organes génitaux externes. Chez un nouveau-né présentant des organes génitaux ambigus 46,XX, le déficit en aromatase doit être envisagé parmi d’autres entités après avoir écarté le diagnostic d’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) en raison de son incidence élevée. De plus, avant que le diagnostic définitif de déficit en aromatase ne soit posé, certaines patientes ont été supposées avoir une HCA et traitées comme telles (Verma et al., 2012 ; Saraco et al., 2015).
Dans la plupart des cas féminins de déficit en aromatase décrits dans la littérature, des organes génitaux ambigus, avec divers degrés de masculinisation des organes génitaux externes, ont été rapportés. Comme prévu, dans tous ces cas, les gonades étaient non palpables et la différenciation des organes génitaux internes féminins n’était pas affectée. Des manifestations génitales plus légères, telles qu’une hypertrophie du clitoris ou une fusion partielle des lèvres, ont été décrites chez quatre femmes (Lin et al., 2007 ; Hauri-Hohl et al., 2011 ; Marino et al., 2015 ; Akçurin et al., 2016). La présentation discordante d’une androgénisation légère avec l’absence totale d’activité enzymatique décrite par Lin est difficile à expliquer et elle relève de la spéculation. Hauri-Hohl et al. (2011) ont décrit un nouveau-né présentant une légère hypertrophie transitoire du clitoris ayant une mutation faux-sens de perte de fonction dans CYP19A1 associée à la première variante décrite du promoteur du placenta avec une réduction significative de la fonction. Ce phénotype pourrait représenter une composante spécifique au placenta, limitée au stade prénatal, du déficit en aromatase survenant uniquement in utero.
Même si le déficit en aromatase se manifeste au cours de la vie fœtale chez les deux sexes, les organes génitaux externes des nouveau-nés 46,XY restent normaux et il n’y a pas de symptômes de déficit en aromatase au cours de la petite enfance et de l’enfance chez la plupart des garçons (Deladoëy et al., 1999). Chez un seul garçon rapporté par Bouchoucha et al. (2014), la présence d’un hypospadias glandulaire et d’une cryptorchidie bilatérale avec des testicules inguinaux a été décrite ; cependant, la causalité entre la mutation CYP19A1 et l’anomalie génitale chez ce patient reste insaisissable.
Un profil endocrinologique a été décrit chez certains cas féminins présentant un déficit en aromatase au cours du premier mois de vie postnatale. Des taux d’œstrogènes bas ainsi que des taux d’androgènes élevés ont été trouvés dans le sérum du cordon et les taux d’androgènes sériques sont revenus rapidement à la normale après l’accouchement dans certains cas (Shozu et al., 1991 ; Deladoëy et al., 1999). Des taux sériques extrêmement élevés de LH et de FSH entraînant des taux sériques élevés d’androgènes ont été signalés chez deux fillettes nouveau-nées déficientes en aromatase (Belgorosky et al., 2003 ; Akçurin et al., 2016). Ce profil anormal des gonadotrophines sériques pourrait refléter une modification centrale de l’activité du générateur d’impulsions de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et/ou un effet au niveau hypophysaire, vraisemblablement induit par l’augmentation des androgènes et le déficit en aromatase pendant la vie fœtale et néonatale. Bouchoucha et al. (2014) ont décrit un nouveau-né de sexe féminin qui présentait des taux sériques élevés de testostérone et d’androstènedione à la naissance, qui se sont normalisés par la suite. Des taux sériques normaux de testostérone ont été rapportés chez une fillette atteinte de 3 jours (Conte et al., 1994). Il n’existe pas de données sur les taux de gonadotrophine pendant la période néonatale chez les garçons atteints. Des taux sériques très élevés de testostérone et d’androsténédione libres à 2 semaines de vie postnatale, suivis d’une diminution jusqu’à la plage normale au cours du premier mois de vie, ont été signalés chez un seul nouveau-né garçon atteint (Deladoëy et al., 1999). Quatre semaines après la naissance, les taux d’œstradiol étaient faibles, le taux d’androsténédione diminuait pour atteindre le niveau normal pour l’âge et le sexe, tandis que le taux de testostérone libre était déjà tombé dans la fourchette normale.