Atracurium.
L’atracurium, un relaxant musculaire de durée intermédiaire, est métabolisé par des esters non spécifiques et se décompose spontanément par dégradation d’Hofmann. Ces deux processus sont sensibles au pH et à la température. Dans les conditions physiologiques, la dégradation de l’atracurium se fait principalement par hydrolyse des esters ; l’élimination d’Hofmann joue un rôle mineur. Les butyrylcholinestérases déficientes ou anormales ont peu ou pas d’effet sur la dégradation de l’atracurium. D’autres chercheurs et moi-même avons étudié les effets de l’âge et des anesthésiques puissants inhalés sur les relations dose-réponse de l’atracurium chez les nourrissons, les enfants et les adolescents.80-84 Sur la base du poids (μg/kg), la DE95 pour l’atracurium était similaire chez les nourrissons âgés de 1 à 6 mois et les adolescents, alors que les enfants avaient un besoin de dose plus élevé. Sur la base de la surface (μg/m2), l’ED95 de l’atracurium était similaire chez les enfants et les adolescents, tandis que l’ED95 (mg/m2) de l’atracurium chez les nourrissons était beaucoup plus faible. Aux doses équipotentes (1 × ED95), la durée de l’effet (temps entre l’injection et la récupération à 95 %) était de 23 minutes chez les nourrissons et de 29 minutes chez les enfants et les adolescents, contre 44 minutes chez les adultes. Le délai entre l’injection et T25 (c’est-à-dire 25 % de transmission neuromusculaire) était de 10 minutes chez les nourrissons, de 15 minutes chez les enfants et les adolescents et de 16 minutes chez les adultes. A T25, des doses supplémentaires sont nécessaires pour maintenir la relaxation pour la chirurgie. Pour des multiples plus élevés de la DE95, la durée de l’effet est plus longue, mais les temps de T5 à T25 sont les mêmes. La durée plus courte de l’effet chez le nourrisson peut représenter une différence de pharmacocinétique. La pharmacocinétique de l’atracurium diffère chez les nourrissons, les enfants et les adultes. Le volume de distribution est plus important et la demi-vie d’élimination est apparemment plus courte chez les nourrissons que chez les enfants ou les adultes. Pour ces raisons, la clairance chez les nourrissons est plus rapide.
Brandom et al80 ont utilisé une perfusion continue d’atracurium dilué (200 μg/ml) après une perfusion en bolus pour maintenir le bloc neuromusculaire à 95% ± 5%. Pour que ce degré de blocus à l’état d’équilibre soit maintenu, 8 à 10 μg/kg/min étaient nécessaires avec une anesthésie au protoxyde d’azote, au thiopental et aux narcotiques après un bolus initial. Aucune accumulation n’a été observée en cas de perfusion prolongée ; la récupération de la transmission neuromusculaire a été rapide. La récupération de la transmission neuromusculaire à partir du même degré de blocage était similaire avec les trois anesthésiques. A partir de ces données, l’élimination de l’atracurium peut être estimée. A l’état d’équilibre, le taux de perfusion (Iss) est égal au taux d’élimination (Rss) de l’atracurium. L’élimination est directement liée à la clairance et au CPss 95. Chez l’enfant, lors d’une anesthésie dite équilibrée, le CPss 95 est d’environ 2 μg/ml. Les besoins en perfusion d’atracurium chez les enfants au cours d’une anesthésie au protoxyde d’azote et aux narcotiques peuvent être comparés à ceux notés dans plusieurs groupes d’âge d’adultes au cours d’administrations anesthésiques similaires. d’Hollander et al85 ont noté que chez les patients âgés de 16 à 85 ans, le débit de perfusion d’atracurium à l’état d’équilibre était en moyenne de 14,4 mg/m2/h ; cela correspond à 240 mg/m2/min. Cette valeur est similaire à celle de 226 mg/m2/min que j’ai notée. L’élimination de l’atracurium ne dépend pas du rein ou du foie car il est biodégradé par élimination d’Hofmann et hydrolyse des esters. Cependant, la molécule mère et ses métabolites se retrouvent normalement dans la bile et l’urine.86 Comme l’atracurium ne dépend pas des reins pour son excrétion, sa demi-vie d’élimination et sa durée d’action ne sont pas prolongées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir Tableau 115-10).87-89 Fahey et al87 n’ont constaté aucun changement dans la cinétique ou la durée d’action et la vitesse de récupération de l’atracurium chez ces patients. Hunter, Jones et Utting88 n’ont pas non plus trouvé de différence dans la durée d’action.
L’atracurium est un mélange de 10 isomères optiques et géométriques.90 L’isomère optique R-R91 en configuration cis-cis, le cisatracurium, est environ 1,5 fois plus puissant que l’atracurium et ne libère pas d’histamine à des doses élevées.92 Il semble que le cisatracurium soit principalement dégradé par élimination d’Hofmann, dégradation chimique dépendante du pH, avec la formation initiale de laudanosine et d’un acrylate monoquaternaire. Les estérases plasmatiques hydrolysent l’acrylate monoquaternaire en un alcool monoquaternaire ; une nouvelle élimination d’Hofmann peut former une autre molécule de laudanosine. L’insuffisance rénale ou les maladies hépatiques ont un effet minime sur la pharmacodynamique du cisatracurium.24, 93 Le cisatracurium étant plus puissant que l’atracurium, moins de laudanosine s’accumule chez les patients après un bolus ou une perfusion prolongée. Dhonneur et al94 ont perfusé du cisatracurium pendant une demi-journée à 8 jours chez des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La clairance du cisatracurium différait peu de celle observée chez les patients sains, et les concentrations plasmatiques de laudanosine étaient inférieures à 1200 ng/ml. Reich et al95 ont perfusé du cisatracurium chez des nourrissons après une chirurgie cardiaque congénitale. La clairance du cisatracurium était élevée, et la durée du bloc résiduel était faible. Les concentrations plasmatiques de laudanosine étaient inférieures à 2000 ng/ml.
Laudanosine est le principal produit final de la dégradation de l’atracurium.84, 96 Les sous-produits du métabolisme de l’atracurium n’ont aucun effet de blocage neuromusculaire et sont excrétés par le foie et le rein.86, 97 La laudanosine s’accumule chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, et sa concentration sérique reste élevée pendant une période prolongée.98 A fortes doses, il a été démontré que la laudanosine provoque une stimulation du système nerveux central chez les chiens et les lapins91 mais pas chez les chats.99 Elle augmente également la concentration alvéolaire minimale (MAC) de l’halothane chez le lapin,100 et chez le chien, elle provoque des modifications électroencéphalographiques d’éveil pendant l’anesthésie à l’halothane.101 Les effets indésirables observés avec l’accumulation de laudanosine peuvent être partiellement attribués à une interaction avec les récepteurs nicotiniques neuronaux (par exemple, les récepteurs α4β2 et α3β4).102 L’importance clinique de la laudanosine chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, en particulier après des doses répétées d’atracurium, n’a pas été déterminée. L’atracurium a cependant été perfusé chez des patients pendant 22 à 106 heures sans effet indésirable97
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