Avertissements
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PRECAUTIONS
Myélosuppression
Le chlorhydrate de bendamustine a provoqué une myélosuppression sévère (grade 3-4) chez 98% des patients dans les deux études sur le LNH (voir tableau 4).Trois patients (2 %) sont décédés à la suite d’effets indésirables liés à la myélosuppression ; un chacun de septicémie neutropénique, d’hémorragie alvéolaire diffuse avec thrombopénie de grade 3 et de pneumonie due à une infection opportuniste (CMV).
BENDEKA provoque une myélosuppression. Surveiller fréquemment les numérations sanguines complètes, notamment les leucocytes, les plaquettes, l’hémoglobine (Hgb) et les neutrophiles. Dans les essais cliniques, les numérations sanguines ont été contrôlées toutes les semaines au début. Les nadirs hématologiques sont survenus principalement au cours de la troisième semaine de traitement. La myélosuppression peut nécessiter des retards de dose et/ou des réductions de dose ultérieures si les valeurs recommandées ne sont pas atteintes le premier jour du cycle suivant. Avant l’initiation du cycle suivant de la thérapie, la CNA doit être ≥ 1 x 109/L et la numération plaquettaire doit être ≥ 75 x 109/L.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées fatales et graves ont été rapportées avec le traitement par le chlorhydrate de bendamustine injectable dans les essais cliniques et les rapports de sécurité post-commercialisation, y compris des réactions cutanées toxiques , un exanthème bulleux et des éruptions cutanées. Les événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine injectable a été administré en monothérapie et en association avec d’autres agents anticancéreux ou l’allopurinol.
Lorsque des réactions cutanées surviennent, elles peuvent être progressives et augmenter en sévérité avec la poursuite du traitement. Surveillez étroitement les patients présentant des réactions cutanées. Si les réactions cutanées sont sévères ou progressives, suspendre ou arrêter BENDEKA.
Hépatotoxicité
Des cas mortels et graves de lésions hépatiques ont été rapportés avec le chlorhydrate de bendamustine injectable. Les traitements combinés, la maladie évolutive ou la réactivation de l’hépatite B ont été des facteurs confondants chez certains patients.La plupart des cas ont été rapportés dans les trois premiers mois du début du traitement. Surveiller les tests chimiques hépatiques avant et pendant le traitement parBENDEKA.
Autres tumeurs malignes
Il existe des rapports de maladies pré-malignes et malignes qui se sont développées chez des patients ayant été traités par le chlorhydrate de bendamustine, y compris le syndrome myélodysplasique, les troubles myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde aiguë et le carcinome bronchique. L’association avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine n’a pas été déterminée.
Lésion par extravasation
Des extravasations de chlorhydrate de bendamustine ont été rapportées en post-commercialisation entraînant des hospitalisations pour érythème, gonflement marqué et douleur. Assurer un bon accès veineux avant de commencer la perfusion du médicament et surveiller le site de perfusion intraveineuse pour détecter toute rougeur, gonflement, douleur, infection et nécrose pendant et après l’administration de BENDEKA.
Toxicité embryo-fœtale
Selon les résultats des études de reproduction chez l’animal et le mécanisme d’action du médicament, BENDEKA peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Des doses intrapéritonéales uniques de bendamustine (qui se rapprochent de la dose maximale recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) administrées à des souris et des rats gravides pendant l’organogenèse ont provoqué des effets indésirables sur le développement, notamment une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales et une diminution du poids corporel des ftus. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BENDEKA et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Conseillez aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par BENDEKA et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
La bendamustine s’est révélée cancérogène chez la souris. Après des injections intrapéritonéales à 37,5 mg/m2/jour (la plus faible dose testée, environ 0,3 fois la dose maximale recommandée chez l’homme ) et 75 mg/m2/jour (environ 0,6 fois la MRHD) pendant 4 jours,des sarcomes péritonéaux ont été produits chez les souris AB/Jena femelles. L’administration orale à 187,5 mg/m2/jour (la seule dose testée, environ 1,6 fois la MRHD) pendant 4 jours a induit des carcinomes mammaires et des adénomes pulmonaires.
La bendamustine est un mutagène et un clastogène. Dans un test de mutation inverse bactérien (test d’Ames), il a été démontré que la bendamustine augmente la fréquence des révertants en l’absence et en présence d’une activation métabolique. La bendamustine était clastogène dans les lymphocytes humains invitro, et dans les cellules de moelle osseuse de rat in vivo (augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés) à partir de 37,5 mg/m2, (la plus faible dose testée, environ 0,3 fois la MRHD).
La bendamustine a induit des anomalies morphologiques des spermatozoïdes chez la souris. Après injection dans la veine caudale de bendamustine à 120mg/m2 ou d’un contrôle salin les jours 1 et 2 pendant un total de 3 semaines, le nombre de spermatozoïdes présentant des anomalies morphologiques était 16% plus élevé dans le groupe traité par la bendamustine par rapport au groupe de contrôle salin.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Dans les études de reproduction chez l’animal, l’administration intrapéritonéale de bendamustine à des souris et des rats gravides pendant l’organogenèse à des doses de 0,6 à 1,8 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) a entraîné une mortalité embryofoetale et/ou infantile, des anomalies structurelles et des altérations de la croissance (voir Données). Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez les femmes enceintes permettant d’évaluer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou d’issues maternelles ou ftales indésirables. Prévenir les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.
Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.
Données
Données animales
Le chlorhydrate de bendamustine a été administré par voie intrapéritonéale une fois à des souris de 210 mg/m2 (environ 1.8 fois la MRHD)au cours de l’organogenèse et a provoqué une augmentation des résorptions, des malformations squelettiques et viscérales (exencéphalie, fentes palatines, accessoryrib et déformations de la colonne vertébrale) et une diminution du poids corporel des fœtus. Cette dose ne semblait pas être toxique pour la mère et des doses plus faibles n’ont pas été évaluées. L’administration intrapéritonéale répétée de chlorhydrate de bendamustine à des souris aux jours 7 à 11 de la gestation a entraîné une augmentation des résorptions à partir de 75 mg/m2 (environ 0,6 fois la DMRH) et une augmentation des anomalies à partir de 112,5 mg/m2(environ 0,9 fois la DMRH), similaires à celles observées après une seule administration intrapéritonéale.
Le chlorhydrate de bendamustine a été administré par voie intrapéritonéale une fois à des rats à partir de 120 mg/m2 (environ la MRHD) aux jours 4, 7, 9, 11 ou 13 de la gestation et a provoqué une létalité embryonnaire et fœtale comme l’indique l’augmentation des résorptions et la diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations externes (effet sur la queue, la tête et hernie des organes externes ) et internes (hydronéphrose et hydrocéphalie) a été observée chez les rats dosés.
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe pas de données sur la présence de chlorhydrate de bendamustine ou de ses métabolites dans le lait humain ou animal, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, il convient de conseiller aux patients de ne pas allaiter pendant le traitement par BENDEKA et pendant au moins une semaine après la dernière dose.
Femmes et hommes en âge de procréer
BENDEKA peut causer des dommages au ftus lorsqu’il est administré à une femme enceinte .
Test de grossesse
Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant l’initiation de BENDEKA .
Contraception
Femmes
BENDEKA peut causer des dommages embryo-fœtaux lorsqu’il est administré à des femmes enceintes . Conseillez aux patientes féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BENDEKA et pendant 6 mois après la dose finale.
Hommes
Sur la base des résultats de génotoxicité, conseiller aux hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BENDEKA et pendant au moins 3 mois après la dernière dose .
Infertilité
Hommes
Sur la base des résultats des études cliniques, BENDEKA peut altérer la fertilité masculine. Une altération de la spermatogenèse, une azoospermie et une aplasie germinale totale ont été rapportées chez des patients masculins traités par des agents alkylants, en particulier en association avec d’autres médicaments. Dans certains cas, la spermatogenèse peut se rétablir chez les patients en rémission, mais cela ne peut se produire que plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie intensive. Prévenir les patients du risque potentiel pour leurs capacités de reproduction.
Selon les résultats des études animales, BENDEKA peut altérer la fertilité masculine en raison d’une augmentation des spermatozoïdes morphologiquement anormaux. Les effets à long terme de BENDEKA sur la fertilité masculine, y compris la réversibilité des effets indésirables, n’ont pas été étudiés (voir rubrique Toxicologie non clinique].
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
La sécurité, la pharmacocinétique et l’efficacité ont été évaluées dans une seule étude ouverte (NCT01088984) chez des patients âgés de 1 à 19 ans atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire, dont 27 patients atteints de leucémie lymphocytaire aiguë (LLA) et 16 patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM). Le chlorhydrate de bendamustine a été administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes aux jours 1 et 2 de chaque cycle de 21 jours. Il n’y a eu aucune réponse au traitement (CR+ CRp) chez aucun patient. Le profil de sécurité chez ces patients était cohérent avec celui observé chez les adultes, et aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.
La pharmacocinétique de la bendamustine chez 43 patients, âgés de 1 à 19 ans (âge médian de 10 ans) était dans la fourchette des valeurs précédemment observées chez les adultes recevant la même dose en fonction de la surface corporelle.
Utilisation gériatrique
Aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes. L’efficacité était plus faible chez les patients de 65 ans et plus atteints de LLC recevant du chlorhydrate de bendamustine, sur la base d’un taux de réponse global de 47% pour les patients de 65 ans et plus et de70% pour les patients plus jeunes. La survie sans progression était également plus longue chez les jeunes patients atteints de LLC recevant de la bendamustine (19 mois contre 12 mois). Aucune différence globale d’efficacité chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien n’a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Ne pas utiliser BENDEKA chez les patients ayant une clairance de la créatinine (CLcr) < 30 ml/min .
Infirmité hépatique
Ne pas utiliser BENDEKA chez les patients présentant une ASAT ou une ALAT de 2,5 à 10 × la limite supérieure de la normale (LSN) et une bilirubine totale de 1,5 à 3 × la LSN, ou une bilirubine totale > 3 × la LSN .