Biologie de l’anémie, diagnostic différentiel et options de traitement dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine

Abstract

L’anémie est la manifestation hématologique la plus courante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et du syndrome d’immunodéficience acquise. Les causes de l’anémie liée au VIH sont multifactorielles et comprennent les effets directs et indirects de l’infection par le VIH. L’anémie liée au VIH est généralement due à une réduction de la production de globules rouges (GR), secondaire à diverses causes, mais elle peut aussi impliquer des carences nutritionnelles, une destruction accrue des GR ou une combinaison de ces problèmes. L’évaluation du taux d’hémoglobine, de la numération des réticulocytes, de la bilirubine et de la valeur du volume corpusculaire moyen ainsi que l’examen du frottis de sang périphérique sont nécessaires au diagnostic. Le traitement de l’anémie liée au VIH doit s’attaquer aux causes sous-jacentes corrigibles de ce trouble, comme la modification des médicaments en cause, les carences nutritionnelles et l’infection par le parvovirus. Chez les patients infectés par le VIH, la réponse de l’érythropoïétine à l’anémie est émoussée. Les modalités thérapeutiques pour une anémie qui ne peut être corrigée comprennent la transfusion sanguine et l’érythropoïétine humaine recombinante (époétine alfa).

Introduction

Les anomalies hématologiques, y compris l’anémie, sont des manifestations courantes de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et du sida . L’anémie peut avoir un impact sur la qualité de vie quotidienne en induisant des symptômes tels que la perte d’endurance, l’accélération du rythme cardiaque et l’essoufflement . Il a été démontré que l’anémie est un facteur de risque de décès précoce chez les patients atteints du SIDA. Le diagnostic et le traitement de l’anémie sont essentiels dans les soins médicaux du patient infecté par le VIH ; il est donc essentiel que les cliniciens qui traitent les patients infectés par le VIH comprennent la biologie de l’anémie, le diagnostic différentiel de cette condition et les options de traitement pour les patients atteints d’anémie liée au VIH.

La biologie de l’anémie liée au VIH

Les causes de l’anémie liée au VIH sont multifactorielles . Le VIH peut affecter directement les cellules stromales de la moelle osseuse ou provoquer la sécrétion de cytokines, entraînant une diminution de la production de globules rouges (GR) et d’autres éléments de la moelle osseuse. Le facteur de nécrose tumorale et d’autres cytokines inhibent l’hématopoïèse, et les taux de cytokines sont élevés dans la maladie à VIH. Le traitement du VIH et la réduction de la charge virale par l’utilisation d’une thérapie antirétrovirale hautement active peuvent améliorer l’hématopoïèse . Les patients séropositifs peuvent également contracter une infection chronique par le parvovirus B19, ce qui entraîne une diminution importante du nombre de globules rouges. En outre, l’anémie peut résulter des effets indirects de l’infection par le VIH, tels que des réactions indésirables aux médicaments, des infections opportunistes, des néoplasmes ou des anomalies nutritionnelles découlant de l’anorexie, de la malabsorption ou de troubles métaboliques. Bien que de nombreux médicaments utilisés pour traiter les troubles liés au VIH soient myélosuppresseurs, l’anémie grave est le plus souvent liée à l’utilisation de la zidovudine .

Les altérations des composants de l’érythropoïèse normale, qui comprennent un apport adéquat en fer, en folates et en vitamine B12, une moelle osseuse intacte et le facteur de croissance hématopoïétique essentiel, l’érythropoïétine, peuvent produire une anémie . La production de GR exige une fonction normale de la moelle osseuse ; celle-ci doit donc être exempte d’infection et de tumeur. La production rénale d’érythropoïétine est nécessaire pour stimuler la prolifération des précurseurs érythroïdes de la moelle osseuse et augmenter la production de GR. Ainsi, une insuffisance rénale sévère contribuera également à l’anémie chez les patients infectés par le VIH. Dans des circonstances normales, la production d’érythropoïétine évolue en fonction de l’apport en oxygène. Par exemple, si le taux d’hémoglobine diminue en dessous de 12 g/dL, les concentrations d’érythropoïétine augmentent .

Bien que l’anémie liée au VIH soit finalement souvent attribuée à une production réduite de GR, il est important de se rappeler que d’autres conditions, telles que l’hémolyse ou les saignements gastro-intestinaux, peuvent également se produire chez ces patients . Par exemple, le purpura thrombotique thrombocytopénique, une anémie hémolytique microangiopathique médiée par les anticorps, est observé avec une fréquence accrue chez les patients séropositifs. Un tiers des patients infectés par le VIH peuvent avoir un test de Coombs positif, ce qui indique la présence de globules rouges recouverts d’immunoglobuline. Cependant, ces patients présentent rarement une anémie hémolytique auto-immune cliniquement apparente.

De nombreux patients atteints d’anémie liée au VIH présentent ce que l’on appelle une « anémie de maladie chronique » car il y a souvent une réduction de la production de GR et une suppression de la réponse réticulocytaire secondaire à l’infection chronique par le VIH. Cela s’accompagne d’une réponse émoussée de l’érythropoïétine par niveau d’hémoglobine, qui n’est pas liée à une inflammation ou une infection chronique telle que celle qui serait observée dans l’anémie ferriprive .

Diagnostic différentiel de l’anémie chez les patients infectés par le VIH

Le diagnostic différentiel de l’anémie dans le VIH est souvent multifactoriel et peut finalement nécessiter plusieurs évaluations par le clinicien. Souvent, les patients sont traités par plusieurs médicaments et peuvent présenter plus d’un état de comorbidité. Les figures 1 et 2 présentent des algorithmes pour l’évaluation de l’anémie chez les patients infectés par le VIH. L’anémie est définie par un taux d’hémoglobine <14 g/dL chez les hommes et <12 g/dL chez les femmes . La numération des réticulocytes permet de distinguer les patients dont la moelle osseuse est active et réagit à l’anémie (p. ex., numération supérieure à 2 %) de ceux dont la moelle osseuse est supprimée (p. ex., numération inférieure à 2 %). Chez de nombreux patients infectés par le VIH, le nombre de réticulocytes est faible, ce qui suggère une suppression de la moelle osseuse. Ces patients peuvent être distingués sur la base des valeurs du volume corpusculaire moyen (VCM). Les patients dont le VCM est faible peuvent présenter une carence en fer secondaire à une perte de sang chronique ou une thalassémie. La thalassémie est plus susceptible de se produire chez les patients d’origine africaine, méditerranéenne ou d’Asie du Sud-Est. Les patients dont les valeurs de MCV sont normales peuvent présenter une anémie de la moelle osseuse due à la libération chronique de cytokines au cours d’une infection ou d’une inflammation, à l’utilisation de médicaments qui induisent une anémie, ou à des anomalies de la moelle osseuse, comme une infection ou une infiltration tumorale. Ces derniers patients seront généralement neutropéniques et/ou thrombocytopéniques. Enfin, les patients présentant des valeurs MCV élevées et un faible nombre de réticulocytes peuvent souffrir d’anémie médicamenteuse (le plus souvent due à la zidovudine ou à des médicaments similaires) ou d’anémie due à une carence en vitamine B12 ou en acide folique. Les maladies du foie et l’abus d’alcool se traduisent également par une macrocytose. La myélodysplasie peut se présenter occasionnellement avec une VCM élevée, bien que cette anomalie de la moelle ne soit pas connue pour être une conséquence directe de l’infection par le VIH.

Pour les quelques patients qui présentent des taux d’hémoglobine bas et une numération réticulocytaire élevée, il faut envisager les conditions qui entraînent une destruction ou une perte de GR. De telles conditions peuvent inclure l’hémolyse auto-immune positive au test de Coombs et l’anémie hémolytique microangiopathique qui se développe suite à une coagulation intravasculaire disséminée ou à un purpura thrombocytopénique thrombotique. La destruction ou la perte d’érythrocytes peut également se produire chez les patients masculins déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase à qui l’on administre des médicaments oxydants (c.-à-d. triméthoprime-sulfaméth-oxazole, diaphénylsulfone). Les pertes sanguines peuvent être dues à des pertes gastro-intestinales chez les patients présentant diverses causes, notamment une cirrhose, un sarcome de Kaposi ou un lymphome. Enfin, on s’attendrait à ce que la réticulocytose se produise chez les patients présentant des carences nutritionnelles qui répondent au traitement.

Lorsqu’on évalue un patient souffrant d’anémie, il est important de distinguer l’anémie de la maladie chronique de celle causée par une carence en fer, car les implications cliniques et le traitement de ces conditions sont très différents. Bien que les deux troubles induisent un faible taux de fer sérique, les autres résultats de laboratoire diffèrent. Il est peu probable que les patients présentant une faible capacité totale de fixation du fer et des taux de ferritine sérique >100 µg/L souffrent d’une carence en fer. Si le diagnostic n’est pas clair sur la base des résultats de laboratoire, il est acceptable de supplémenter le patient en fer pendant 7-10 jours et de réévaluer l’anémie sur la base des changements du statut en fer. Un examen de la moelle osseuse peut être nécessaire pour évaluer les réserves en fer.

Le parvovirus B19, un virus ubiquitaire avec un tropisme pour les précurseurs érythroïdes, peut provoquer une anémie profonde chez les patients séropositifs . Incapables d’éliminer le virus, ces patients peuvent présenter des taux d’hémoglobine ⩽5 g/dL. Le meilleur diagnostic est posé sur la base d’une biopsie de la moelle osseuse, qui révèle des pronormoblastes géants. Le traitement comprend une transfusion rapide et des gammaglobulines intraveineuses. Ces dernières contiennent des titres élevés d’anticorps antiparvovirus.

Options de traitement pour les patients atteints d’anémie liée au VIH Comme pour toute intervention médicale, le traitement de l’anémie liée au VIH doit être choisi en fonction de la cause sous-jacente de ce trouble . Par exemple, les patients présentant une carence en fer ou en vitamine B12 répondront à un traitement de substitution approprié. Les patients peuvent bénéficier de suppléments nutritifs, ou les patients dont l’anémie semble liée à un traitement médicamenteux myélosuppresseur peuvent bénéficier d’un passage à des médicaments ayant moins de propriétés myélosuppressives. Cependant, le changement d’agent antirétroviral peut avoir de graves conséquences sur l’efficacité thérapeutique et le traitement futur. Par conséquent, une approche plus appropriée pourrait être de recourir à une thérapie conçue pour améliorer l’anémie. Ces modalités thérapeutiques comprennent la transfusion sanguine, l’érythropoïétine humaine recombinante (époétine alfa) et les androgènes.

Transfusion sanguine. Le traitement conventionnel de l’anémie sévère est la transfusion sanguine . Bien qu’il existe des risques à distance associés aux transfusions sanguines, tels que la transmission de virus transmis par le sang et la rare réaction transfusionnelle , les transfusions sont généralement bien tolérées . Certains rapports indiquent que la transfusion sanguine est immunosuppressive, mais ce point est controversé. La transfusion est utilisée pour les patients qui présentent des symptômes d’anémie et qui peuvent souffrir de troubles cardiaques ou respiratoires. La décision de transfuser dépend du médecin, mais la plupart des cliniciens transfuseraient des patients dont le taux d’hémoglobine est de ⩽8 g/dL.

Epoétine alfa. L’époétine alfa n’induit pas les effets indésirables associés à la transfusion . Cependant, il faut généralement 4 à 8 semaines pour que les effets de l’époétine alfa soient cliniquement significatifs. Ce délai peut être inacceptable pour le patient symptomatique souffrant d’anémie. Les résultats des essais cliniques sur l’époétine alfa démontrent son efficacité et son innocuité chez les patients présentant une anémie symptomatique légère ou modérée liée au VIH, ainsi que sa capacité à réduire ou à éliminer le besoin de nouvelles transfusions chez certains patients gravement anémiques. Une étude récente a démontré une amélioration des mesures de la qualité de vie chez les patients utilisant l’époétine . Une érythrocytose et une polyglobulie secondaire peuvent survenir si le patient n’est pas surveillé de près et si les doses ne sont pas ajustées selon les besoins.

Henry et al. ont effectué une analyse combinée de 255 patients infectés par le VIH qui ont reçu un traitement à la zidovudine dans 4 essais distincts mais similaires de l’époétine alfa. Dans cette étude, les patients présentant de faibles taux d’érythropoïétine endogène au départ (par exemple, valeurs ⩽500 UI/L) et traités par époétine alfa (100-200 U 3 fois par semaine) présentaient une augmentation significative des valeurs moyennes d’hématocrite par rapport à ceux recevant un placebo (P = 0,0002) (figure 3). La différence moyenne de la valeur de l’hématocrite à la semaine 121 était de 3,9 % (intervalle de confiance à 95 %, 1,8-6,0). Les valeurs de l’hématocrite étaient plus élevées chez les patients traités par l’époétine alfa que chez les patients sous placebo, et ce dès 3 semaines après le début du traitement. A la fin de la période d’étude de 12 semaines, les valeurs moyennes d’hématocrite étaient >32% pour les patients traités par époétine alfa, par rapport à une valeur moyenne de départ de 27,5%. En outre, un nombre significativement moins élevé de transfusions a été nécessaire chez les patients traités par époétine alfa que chez les patients traités par placebo (3,2 contre 5,3 U, P = 0,003). Dans l’ensemble, aucune différence importante dans l’incidence ou la gravité des effets indésirables n’a été observée chez les patients traités par l’époétine alfa par rapport à ceux traités par le placebo. Les résultats de cette analyse suggèrent que le traitement par l’époétine alfa est sûr et peut augmenter les valeurs moyennes de l’hématocrite et réduire les besoins transfusionnels chez les patients traités par la zidovudine présentant une anémie liée au VIH.

Dans une autre étude, une analyse de 523 patients qui ne prenaient pas de zidovudine au départ ou pendant l’étude a démontré que l’efficacité et la sécurité de l’époétine alfa chez ces patients étaient similaires à celles observées chez les patients traités par la zidovudine . Les données provisoires d’une étude récente suggèrent que l’administration d’époétine alfa (40 000 U) une fois par semaine peut améliorer l’anémie chez les patients infectés par le VIH dans la même mesure que l’administration trois fois par semaine. Ce résultat est similaire à celui des études sur les patients anémiques atteints de cancer et soumis à une chimiothérapie. Enfin, il convient de noter que les patients traités par époétine alfa ont besoin d’une supplémentation en fer pour répondre à la demande de fer pendant la production accrue de globules rouges. Le fer doit être administré pendant les deux premiers mois du traitement, et peut être à nouveau nécessaire après cette période.

Androgènes. L’oxymétholone et d’autres stéroïdes anabolisants ont été utilisés pour traiter l’anémie . Ces agents peuvent augmenter la production et l’excrétion urinaire de l’érythropoïétine chez les patients atteints d’anémie causée par une insuffisance de la moelle osseuse, et ils peuvent stimuler l’érythropoïèse chez les patients dont la production de GR est déficiente. Les androgènes sont contre-indiqués chez les patients atteints de cancer du sein ou de la prostate, chez les femmes enceintes et chez les enfants en raison de leur effet sur la maturation osseuse. L’utilisation à long terme d’androgènes a été associée à l’hépatotoxicité, au cancer hépatocellulaire, à la péliose hépatique, à la jaunisse, à l’athérosclérose due à des modifications des lipides sanguins et à la virilisation chez les femmes. Les patients qui utilisent ce produit ou d’autres formes d’androgènes en cas de cachexie ou d’insuffisance testiculaire doivent être suivis de près, surtout s’ils reçoivent de l’érythropoïétine. Une polyglobulie peut résulter de leur utilisation et nécessiter une phlébotomie.

Conclusions

L’anémie est une affection courante et débilitante associée à l’infection par le VIH. Le diagnostic différentiel de l’anémie liée au VIH permet de sélectionner les régimes de traitement appropriés en déterminant l’étiologie du trouble. Les régimes de traitement de l’anémie liée au VIH doivent s’attaquer à la cause sous-jacente et peuvent inclure une supplémentation en fer alimentaire, la modulation des médicaments et le traitement spécifique des causes sous-jacentes, comme le parvovirus ou les infections opportunistes. Les modalités thérapeutiques utilisées pour traiter l’anémie liée au VIH comprennent la transfusion sanguine, l’époétine alfa et les androgènes. La transfusion sanguine est le traitement de référence pour les patients gravement anémiques. Les androgènes peuvent stimuler l’érythropoïèse chez les patients dont la production de GR est déficiente, mais leur utilisation a été associée à des effets indésirables graves et n’est pas recommandée comme traitement primaire de l’anémie liée au VIH. L’époétine alfa peut améliorer l’anémie liée au VIH et est bien tolérée. En résumé, le diagnostic différentiel et le traitement approprié de l’anémie liée au VIH sont des éléments essentiels de la gestion des soins de santé pour les patients infectés par le VIH.