MICROBIOLOGIE
Originalement décrite en 1894 par Gilchrist, la blastomycose est une importante mycose systémique pyogranulomateuse causée par Blastomyces dermatitidis, un champignon thermiquement dimorphe qui se développe sous forme de levure à 37°C et de mycélium à 25°C. Le stade parfait ou sexuel est Ajellomyces dermatitidis. Sous forme de levure, l’organisme est rond, mesure 5 à 15 µm de diamètre et possède une épaisse paroi cellulaire doublement réfringente. Le bourgeonnement à large base est caractéristique. A température ambiante, le stade imparfait de l’organisme se développe sous la forme d’une moisissure blanche duveteuse sur le milieu de Saboroud , et à 37°C, il se développe sous la forme d’une colonie de levure plissée brune (4).
EPIDEMIOLOGIE
Les zones qui sont endémiques pour B. dermatitidis aux États-Unis comprennent le centre-sud et le midwest du pays, en particulier les régions autour des Grands Lacs et les vallées des fleuves Ohio et Mississippi (22, 38). En dehors des États-Unis, des cas bien documentés ont été signalés le plus souvent dans les provinces canadiennes de l’Ontario et du Manitoba, où les taux d’incidence sont égaux ou supérieurs à ceux de certains sites hyperendémiques des États-Unis (27). Moins de cas bien documentés ont été rapportés en Amérique centrale et du Sud, et en Europe occidentale, mais la maladie semble être répandue en Afrique. Les cas survenant en dehors de la zone d’endémie traditionnelle sont de plus en plus reconnus. Par exemple, des cas survenant dans l’est du Colorado ont été signalés (13).
Les preuves actuelles indiquent que l’organisme existe dans un sol chaud et humide enrichi de débris organiques, y compris la végétation et le bois en décomposition. Dans les zones endémiques, de petites épidémies ponctuelles ont été associées à des activités récréatives et professionnelles se déroulant dans des zones boisées le long des cours d’eau (21,25). Il y a une prédominance masculine frappante parmi les cas cliniques de blastomycose, et il y a généralement des antécédents récents d’exposition professionnelle ou récréative, en particulier l’utilisation de matériel lourd, la foresterie, l’agriculture ou la chasse (25). En l’absence de méthodes de dépistage sensibles et spécifiques telles que les tests cutanés et la sérologie, le nombre réel de personnes infectées est inconnu, mais les personnes infectées de manière asymptomatique représentent probablement la grande majorité de ces personnes.
Manifestations cliniques
Les patients atteints de pneumonie aiguë due à B. dermatitidis présentent le plus souvent des symptômes pseudo-grippaux non spécifiques, une toux non productive et des résultats de radiographie pulmonaire non spécifiques ou entièrement négatifs . La plupart des cas ne sont pas reconnus et ne sont pas traités par une thérapie antifongique spécifique (3,5,25). Rarement, des cas de blastomycose pulmonaire aiguë accablante avec insuffisance respiratoire et syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et sont associés à une mortalité extraordinairement élevée (26). En dehors d’un contexte épidémique, il a été difficile de déterminer la fréquence du syndrome pneumonique aigu par rapport au nombre de cas qui évoluent vers une maladie pulmonaire ou extrapulmonaire chronique, mais les connaissances actuelles suggèrent que la majorité des patients exposés à B. dermatitidis développent une maladie autolimitée (3,5,25).
Infection pulmonaire chronique
La pneumonie chronique est l’entité clinique la plus courante associée à la blastomycose, et est reconnue chez 60 à 90 % des patients dont la maladie est avérée. La maladie est typiquement indolente avec une faible fièvre, une perte de poids, d’autres symptômes constitutionnels, une toux chronique et une production de crachats (3,5,33). L’hémoptysie est rare. La maladie est le plus souvent confondue avec la tuberculose, d’autres causes bactériennes et fongiques de pneumonie chronique, et une tumeur maligne pulmonaire primaire
Tissus cutanés et sous-cutanés
La peau et les tissus sous-cutanés sont le deuxième site le plus fréquemment touché par la blastomycose, dans 40 à 80% des cas. Deux types de lésions cutanées sont généralement observés : des lésions papulosquameuses, éruptives et verruqueuses et des ulcères cutanés . Les nodules sous-cutanés sont également fréquents et peuvent apparaître seuls ou avec des lésions verruqueuses ou des ulcères cutanés. Les nodules peuvent suppurer et se drainer spontanément, évoluant vers des lésions ulcératives chroniques (25).
Ostéoarticulaire
Les os et les articulations sont les sites suivants les plus fréquemment touchés, se produisant chez environ 5-50% des patients. La maladie ostéoarticulaire est l’une des formes les plus indolentes de la blastomycose et touche le plus souvent les os longs, les vertèbres, les côtes et le crâne (1,12). Les patients peuvent présenter des fractures pathologiques dues à des lésions osseuses destructrices ou des douleurs osseuses localisées. L’extension d’une lésion osseuse destructrice dans les tissus mous, provoquant des abcès localisés (par exemple, un abcès du psoas), n’est pas rare (36). L’atteinte articulaire est généralement limitée aux grosses articulations telles que les genoux, les chevilles et les hanches. Le liquide synovial est purulent avec une prédominance de cellules polymorphonucléaires à l’analyse du liquide.
Génito-urinaire
L’atteinte génito-urinaire survient chez 10 à 30 % des patients atteints de blastomycose, et se manifeste le plus souvent chez l’homme par une prostatite ou une épididymite. Les testicules peuvent également être touchés. Les hommes atteints de la prostate présentent généralement des symptômes d’obstruction et une masse sensible à l’examen de la prostate. La blastomycose génito-urinaire chez les femmes peut impliquer l’utérus et les annexes, et peut être diagnostiquée à tort comme une tuberculose ou un cancer (25).
Système nerveux central
Le système nerveux central (SNC) est impliqué chez jusqu’à 5% des patients non immunodéprimés atteints de blastomycose. La blastomycose du SNC peut se présenter sous la forme d’une ou plusieurs lésions de masse ou d’une méningite chronique (2,16,25). Le diagnostic de méningite chronique due à B. dermatitidis est suggéré par la présence d’un nombre substantiel de neutrophiles dans le liquide céphalo-rachidien d’un patient atteint de méningite chronique et par une histoire épidémiologique appropriée, et est confirmé par la présence de l’aspect morphologique typique de l’organisme sur des spécimens histopathologiques de LCR ou de tissu (19).
DIAGNOSTICLABORATOIRE
Le diagnostic définitif de la blastomycose nécessite l’isolement en culture de B. dermatitidis à partir d’un spécimen clinique . Un diagnostic présomptif est établi sur la base d’une histopathologie révélant des levures bourgeonnantes caractéristiques, à base large, avec une paroi cellulaire doublement réfractaire démontrée à partir d’un spécimen clinique . B. dermatitidis peut généralement être distingué des autres levures sur la base de ces caractéristiques morphologiques distinctives.
Le processus d’obtention des spécimens dépend du site de l’atteinte. Chez les patients présentant une maladie pulmonaire présumée, les expectorations révèlent des organismes sur la préparation KOH ou les colorations spéciales dans environ 50 à 70 % des cas (3,5). La bronchoscopie doit être réservée aux patients incapables de produire des expectorations et qui ne présentent pas de lésions extrapulmonaires facilement accessibles à l’examen. L’examen par préparation humide ou coloration spéciale d’exsudats de lésions cutanées ou sous-cutanées, de liquide synovial et d’abcès de tissus mous révèle généralement le micro-organisme. En revanche, l’examen direct du LCR chez les patients suspectés de méningite blastomycosique est généralement négatif pour les levures.
Les dosages sérologiques de la blastomycose sont disponibles dans plusieurs laboratoires de référence. Un dosage urinaire et sérique de l’antigène de Blastomyces a été approuvé et est largement disponible aux États-Unis (9,35). Ce test est raisonnablement sensible, mais présente une réactivité croisée significative avec le test de l’antigène d’Histoplasma, ce qui rend le test non spécifique et d’une utilité limitée pour le diagnostic spécifique de la blastomycose. Malgré la disponibilité de ce test et d’autres, le diagnostic de la blastomycose repose principalement sur les résultats cliniques, pathologiques et microbiologiques traditionnels(14,18).
PATHOGÉNÈSE
L’infection primaire par B. dermatitidis se produit lorsque des conidies aérosolisées sont inhalées, et une fois dans les poumons à température corporelle, ces conidies se transforment en phase levure. Une infection autolimitée se développe chez la majorité des personnes. Chez un groupe plus restreint de patients, une infection chronique limitée aux poumons ou une infection disséminée touchant des sites extrapulmonaires se développent. La blastomycose peut survenir en laboratoire après une inhalation accidentelle ou une inoculation percutanée. En dehors de circonstances très inhabituelles, la transmission de B dermatitidis de personne à personne ne se produit pas (11). De même, la transmission périnatale de l’organisme est extrêmement rare (40).
La plupart des cas de blastomycose surviennent chez des individus qui vivent dans une zone endémique au moment du diagnostic, bien que plusieurs cas de réactivation endogène aient été documentés chez des patients qui n’avaient pas vécu ni visité une zone endémique pendant des périodes prolongées. La majorité des cas récents de blastomycose à réactivation endogène ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise qui n’ont pas vécu dans une zone endémique pendant plusieurs années, apportant un nouvel éclairage sur le potentiel de latence à long terme de B dermatitidis (29,31).
SUSCEPTIBILITÉ IN VITRO ET IN VIVO Recherche guidée Medline In Vitro et In Vivo
Médicament unique
Les tests de sensibilité des champignons dimorphes restent peu standardisés, mais des données in vitro et in vivo existent concernant la sensibilité de B. dermatitidis à divers antifongiques. L’amphotéricine B présente la meilleure activité in vitro et démontre de façon constante une activité fongicide dans les modèles animaux ; elle est généralement considérée comme le composé le plus actif. Parmi les antifongiques azolés systémiques disponibles, tous ont une excellente activité in vitro et dans les modèles animaux contre B. dermatitidis. Les azoles actuellement disponibles sont fongistatiques (tableau 1). Les échinocandines n’ont pas d’activité significative contre B dermatitidis.
Parmi les azoles, le posaconazole et l’isavuconazole démontrent la plus grande activité in vitro, mais il existe peu de données animales et des données très limitées provenant de rapports de cas isolés chez l’homme (12,34,39)…. Malgré la disponibilité de ces composés très actifs, une vaste expérience clinique et les directives de traitement clinique de l’IDSA continuent de soutenir l’itraconazole comme médicament de premier choix pour la plupart des cas de blastomycose ne mettant pas la vie en danger (8).
Médicaments d’association
Il n’y a pas de données cliniquement pertinentes concernant la thérapie médicamenteuse d’association pour la blastomycose.
THERAPIE ANTIMICROBIENNE
Généralités
Il existe actuellement 7 agents antifongiques qui ont démontré leur efficacité dans le traitement de la blastomycose humaine, notamment l’amphotéricine B, le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, l’isavuconazole, le voriconazole et le fluconazole. Il n’y a pas eu d’essais thérapeutiques publiés comparant différents agents antifongiques dans la blastomycose, de sorte que notre compréhension de ce qui constitue le traitement le plus efficace pour cette maladie est largement basée sur des essais cliniques de taille petite à moyenne, des rapports de cas, des examens rétrospectifs et des expériences anecdotiques. Historiquement, l’amphotéricine B (AmB) conventionnelle (désoxycholate) a été le pilier du traitement de toutes les formes de blastomycose depuis sa mise sur le marché en 1958. Les cliniciens préfèrent généralement une formulation lipidique d’AmB à la formulation désoxycholate en raison de sa moindre néphrotoxicité, et cette approche est approuvée par les directives les plus récentes de l’IDSA pour le traitement de la blastomycose (8,10). L’efficacité publiée de l’AmB dans toutes les formes de blastomycose varie entre 66 % et 93 % selon la dose du médicament, la durée du traitement, la maladie sous-jacente et la gravité de la maladie. Pour les maladies légères à modérées, l’efficacité dépasse généralement 90 %. Malheureusement, toutes les formulations d’AmB doivent être administrées par voie intraveineuse et présentent d’importantes toxicités rénales, électrolytiques, hématologiques et associées à la perfusion. Par conséquent, les antifongiques azolés administrés par voie orale et moins toxiques constituent une alternative attrayante à l’AmB.
Le kétoconazole a été le premier des azolés à être largement étudié et utilisé pour le traitement de la blastomycose non menaçante pour la vie et non liée au système nerveux central. La première grande étude sur le kétoconazole dans le traitement de la blastomycose a comparé différentes doses (400 et 800 mg par jour) chez 80 patients, et a démontré une issue favorable chez 78 % et 100 % des patients qui ont reçu au moins 6 mois de traitement avec 400 mg ou 800 mg de kétoconazole par jour, respectivement (28). Une deuxième étude a évalué le kétoconazole à 400 mg par jour chez 44 patients atteints de blastomycose et a permis d’obtenir une issue favorable chez 80 % d’entre eux (6). Une toxicité limitant la dose de kétoconazole a été observée dans les deux études et comprenait des nausées, des vomissements, des éruptions cutanées, un prurit, une baisse de la libido, une impuissance et une gynécomastie. Récemment, le kétoconazole a reçu un avertissement de la FDA restreignant son utilisation, et n’est maintenant pas considéré comme un traitement de première ligne pour toute infection fongique en raison de la toxicité potentielle pour le foie et les glandes surrénales.
L’intraconazole, un antifongique disponible par voie orale, est le médicament de choix pour la plupart des patients atteints de blastomycose légère à modérée ne menaçant pas la vie et n’impliquant pas le système nerveux central. Dismukes et ses collègues ont rapporté l’efficacité et la toxicité de l’itraconazole chez 48 patients atteints de blastomycose ne menaçant pas la vie et ne touchant pas le système nerveux central (14). Les patients ont commencé à recevoir 200 mg par jour. Pour les patients qui présentaient une maladie persistante ou progressive à cette dose, la dose pouvait être augmentée à 300 mg ou 400 mg par jour. Parmi les 48 patients évaluables, 43 (89 %) ont été traités avec succès. En outre, 38 des 40 (95 %) patients qui ont reçu au moins 2 mois de traitement ont eu une issue favorable. Ces résultats sont similaires à l’efficacité observée avec l’amphotéricine B pour les maladies légères à modérées. La durée médiane du traitement des patients traités avec succès était d’environ 6 mois. L’itraconazole a été bien toléré à la fois à des doses faibles et à des doses plus élevées, et les nausées et les vomissements ont été les toxicités liées au médicament les plus fréquentes.
Malgré sa pharmacocinétique et son profil de sécurité très favorables, il existe relativement peu de données concernant l’utilisation du fluconazole pour le traitement de la blastomycose. Une étude précoce du fluconazole dans la blastomycose a évalué 200 mg et 400 mg par jour chez 23 patients atteints d’une maladie ne menaçant pas leur vie et ne touchant pas le système nerveux central (30). L’efficacité globale dans cet essai était de 65 % (15 des 23 patients traités avec succès), dont 8 des 13 (62 %) patients recevant la dose la plus faible et 7 des 10 (70 %) recevant la dose la plus élevée de fluconazole. La durée médiane du traitement était d’environ 6 mois, et le médicament était bien toléré. Fait intéressant, les six patients qui n’avaient pas répondu à un traitement antifongique antérieur par le kétoconazole ou l’amphotéricine B ont tous fini par répondre au fluconazole. En raison de ces résultats encourageants, une étude subséquente a été menée pour évaluer des doses plus élevées de fluconazole (400 et 800 mg) chez des patients atteints de blastomycose légère à modérée (32). Le taux de réussite global dans cette étude était de 87 %, dont 17 des 19 (89 %) patients recevant 400 mg par jour et 17 des 20 (85 %) patients recevant 800 mg par jour. L’efficacité du fluconazole à dose plus élevée dans cette étude s’approche de celle de l’itraconazole à 200 à 400 mg par jour. De plus, elle égale ou dépasse l’efficacité publiée du kétoconazole et est généralement bien mieux tolérée. Ainsi, le fluconazole à une dose quotidienne de 400 à 800 mg représente une alternative raisonnable chez les patients qui ne peuvent pas tolérer le traitement antifongique conventionnel avec l’itraconazole ou chez qui le traitement précédent a échoué.
Le voriconazole, a une bonne activité in vitro contre B. dermatitidis, mais il y a très peu de données cliniques prospectives pour soutenir son utilisation dans cette maladie (15). Cependant, des données cliniques observationnelles émergentes suggèrent un rôle important du voriconazole dans la blastomycose du SNC, et cet agent semble être une alternative efficace au fluconazole dans ce contexte (2,8). Malgré une excellente activité in vitro contre B. dermatitidis, il n’existe que des rapports anecdotiques qui donnent un aperçu de l’utilisation potentielle du posaconazole et de l’isavuconazole pour le traitement de la blastomycose (12,34).
Circonstances particulières
Une formulation lipidique d’AmB est le médicament de choix pour les patients atteints de blastomycose sévère ou menaçant le pronostic vital. Une dose quotidienne de 3 à 5 mg/kg pendant au moins 2 semaines ou jusqu’à ce que le patient ait démontré une réponse clinique significative est l’approche privilégiée pour ces patients (8). Il existe peu de données publiées sur l’utilisation des formulations lipidiques d’AmB dans le traitement de la blastomycose, cependant, ces formulations offrent généralement beaucoup plus de sécurité que la formulation conventionnelle.
Blastomycose pulmonaire aiguë
Comme la plupart des cas de blastomycose aiguë s’améliorent spontanément sans traitement antifongique, de nombreux cliniciens ont choisi d’observer ces cas sans initier de thérapie spécifique. Bien qu’il n’existe pas de données convaincantes en faveur du traitement de tous les patients atteints de blastomycose pulmonaire aiguë, la plupart des cliniciens traitent actuellement ces patients avec un azole pendant 6 à 12 semaines, généralement l’itraconazole, compte tenu de sa sécurité, de la tolérance du patient et de son efficacité. Les patients qui ne reçoivent pas de traitement antifongique systémique doivent être suivis attentivement pour observer les signes d’activité de la maladie (3,5,8).
Système nerveux central
La plupart des patients présentant une atteinte avérée ou suspectée du SNC doivent recevoir un traitement agressif avec une formulation lipidique d’AmB de 3 à 5 mg/kg par jour, et doivent recevoir au moins 2 à 6 semaines de traitement d’induction (8). L’expérience publiée sur le fluconazole dans ce contexte est limitée, et il semble être un agent efficace pour l’infection du SNC due à B. dermatitidis en tant que traitement de désescalade. L’efficacité du fluconazole dans ce contexte est probablement liée à son excellente pénétration dans le liquide céphalo-rachidien. Le fluconazole doit être administré à des doses plus élevées (800 mg/j) pendant au moins 6 mois lorsqu’il est administré pour une blastomycose du SNC (8). Plus récemment, des résultats favorables ont été obtenus avec le voriconazole dans la blastomycose du SNC, et il est devenu l’azole oral préféré pour cette complication (2,8). Il n’y a pas de rôle pour l’itraconazole dans ce contexte, en effet, il y a eu plusieurs rapports d’infection récurrente dans le SNC après un traitement réussi de la blastomycose pulmonaire et dermatologique avec le kétoconazole et l’itraconazole (10,42).
Oculaire
La kératite, la conjonctivite et l’endophtalmie sont des complications rares de l’infection humaine par B. dermatitidis (23,24). Le traitement de la blastomycose oculaire n’est pas bien décrit, mais devrait probablement inclure un traitement antifongique systémique et local. Tous les patients pris en charge avec succès ont été traités par amphotéricine B systémique (8). Le rôle des azoles en tant que thérapie adjuvante reste peu clair, mais le fluconazole et le voriconazole semblent tous deux atteindre des concentrations thérapeutiques dans une humeur aqueuse et un corps vitré (28).
Populations particulières
Enfants
Les cas sporadiques de blastomycose sont reconnus comme peu fréquents chez les enfants, bien que le spectre de la maladie reflète celui des adultes atteints de blastomycose (7,37). Certains auteurs ont suggéré que les enfants répondent mal au traitement par les azoles par rapport aux adultes (37). Une explication possible de cette mauvaise réponse est un retard dans le diagnostic avec une maladie plus avancée et agressive au moment du diagnostic.
Patients immunodéprimés
Le nombre de patients atteints de blastomycose et de troubles sous-jacents importants de la fonction immunitaire a nettement augmenté ces dernières années, en raison notamment du grand nombre de transplantés d’organes solides, de patients atteints de SIDA, d’hémopathies malignes, de receveurs chroniques de glucocorticoïdes et d’autres troubles divers (17,18,20,29,31). Chez ces patients, l’infection par B. dermatitidis peut être généralement grave, caractérisée par une dissémination dans de nombreux organes viscéraux, une atteinte fréquente du système nerveux central et une mortalité globale de près de 30 % malgré un traitement antifongique (29). Par conséquent, la plupart des patients immunodéprimés doivent recevoir un traitement initial agressif par l’amphotéricine B, et ce traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que le patient présente une amélioration clinique significative. Le traitement primaire par l’itraconazole ne doit être administré qu’aux patients présentant une maladie limitée et une affection sous-jacente légère et stable associée à un dysfonctionnement immunitaire. Parmi les patients qui présentent des troubles caractérisés par une immunosuppression continue, un traitement suppressif à vie par l’itraconazole peut être nécessaire pour prévenir une rechute de la maladie (8).
THÉRAPIE AJOUTÉE
Sauf dans les cas de grandes poches de purulence non drainées (par exemple, empyème pleural), la chirurgie a peu de rôle à jouer en tant que thérapie adjuvante dans la blastomycose. Rares sont les cas de maladie focale vraiment réfractaire ne répondant pas à un traitement antifongique systémique. Comme pour d’autres infections fongiques invasives, il existe un rôle potentiel pour l’interféron gamma et l’interleukine-12, mais il n’y a pas de données pour soutenir cette approche thérapeutique de la thérapie.
ENDPOINTS POUR LE SUIVI DE LA THÉRAPIE
Pour les patients atteints de blastomycose, l’efficacité de la thérapie est généralement basée sur les résultats cliniques et radiographiques (habituellement pulmonaires et osseux). Les cultures de suivi des sites impliqués, lorsqu’elles sont disponibles, deviennent négatives dans le mois qui suit le début du traitement dans la plupart des circonstances. La persistance de cultures positives après au moins 2 mois de traitement antifongique indique une réponse inadéquate au traitement et doit faire envisager fortement un changement de traitement, à moins qu’il n’y ait eu une réponse clinique et radiographique significative. Lorsque les cultures ne sont pas disponibles ou difficiles d’accès (p. ex. atteinte osseuse, nodule pulmonaire), l’évaluation clinique et radiographique est habituellement le seul moyen de déterminer la réponse au traitement. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois pour les atteintes pulmonaires et cutanées/sous-cutanées, et pendant au moins 6 à 12 mois pour les autres formes de maladie.
VACCINES
À l’heure actuelle, il n’existe pas non plus de vaccin disponible pour prévenir la blastomycose. Les travaux récents de Wuthrich et al, suggèrent le potentiel d’une souche vaccinale recombinante vivante de B. dermatitidis qui est hautement immunogène chez les animaux de laboratoire (41). La population cible potentielle d’un tel vaccin comprend les personnes à haut risque de développer une blastomycose, par exemple les vétérinaires, les bûcherons, certains travailleurs de laboratoire, et les personnes vivant dans des zones endémiques et présentant un risque élevé de complications dues à cette maladie, comme les patients atteints du SIDA, les receveurs de greffes d’organes solides et les patients recevant des glucocorticoïdes chroniques. Bien que les études animales portant sur ce vaccin aient été prometteuses, les données d’efficacité chez l’homme ne sont pas disponibles.
PREVENTION
Il n’existe pas de recommandations officielles pour prévenir l’exposition à B. dermatitidis. La maladie est inhabituelle et sporadique, et les études épidémiologiques réalisées à ce jour ne suggèrent pas clairement que la modification du comportement modifiera de manière significative l’incidence de la maladie.
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