MISES EN GARDE
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PRECAUTIONS
Cytopénies
Sévères, y compris mortelles, d’anémie et de thrombocytopénie auto-immunes, et une myélosuppression prolongée ont été signalées chez des patients recevant CAMPATH.
En outre, une anémie hémolytique, une aplasie érythrocytaire pure, une aplasie et une hypoplasie de la moelle osseuse ont été signalées après le traitement par CAMPATH à la dose recommandée. Des doses uniques de CAMPATH supérieures à 30 mg ou des doses cumulatives supérieures à 90 mg par semaine augmentent l’incidence de la pancytopénie.
Ne pas administrer CAMPATH en cas de cytopénie grave (sauf lymphopénie). Interrompre le traitement pour les cytopénies auto-immunes ou les cytopénies sévères récurrentes/persistantes (à l’exception de la lymphopénie) . Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité de la reprise de CAMPATH chez les patients atteints de cytopénies auto-immunes ou d’aplasie médullaire .
Réactions à la perfusion
Les réactions indésirables survenant pendant ou peu après la perfusion de CAMPATH comprennent la pyrexie, les frissons/les frissons, les nausées, l’hypotension, l’urticaire, la dyspnée, les éruptions cutanées, les vomissements et le bronchospasme. Dans les essais cliniques, la fréquence des réactions à la perfusion était la plus élevée au cours de la première semaine de traitement. Surveiller les signes et symptômes énumérés ci-dessus et suspendre la perfusion en cas de réactions à la perfusion de grade 3 ou 4 .
Les réactions de perfusion graves, y compris fatales, suivantes ont été identifiées dans les rapports de post-commercialisation : syncope, infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), arrêt respiratoire, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque aiguë, arrêt cardiaque, angioedème et choc anaphylactoïde.
Initier CAMPATH selon le schéma d’augmentation de la dose recommandé . Prémédicamenter les patients avec un antihistaminique et de l’acétaminophène avant l’administration de la dose. Instituer une prise en charge médicale (par exemple, glucocorticoïdes, épinéphrine, mépéridine) pour les réactions à la perfusion, si nécessaire .Si le traitement est interrompu pendant 7 jours ou plus, réintroduire CAMPATH avec une augmentation progressive de la dose .
Immunosuppression/Infections
Le traitement par CAMPATH entraîne une lymphopénie sévère et prolongée avec une incidence accrue concomitante d’infections opportunistes . Administrer une prophylaxie contre la PCP et le virus de l’herpès pendant le traitement par CAMPATH et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement par CAMPATH ou jusqu’à ce que le nombre de CD4+ soit ≥200 cellules/μL, selon la dernière éventualité . La prophylaxie n’élimine pas ces infections.
Surveiller régulièrement les patients pour détecter une infection à CMV pendant le traitement par CAMPATH et pendant au moins 2 mois après la fin du traitement. Interrompre CAMPATH en cas d’infections graves et pendant le traitement antiviral contre une infection à CMV ou une virémie confirmée à CMV (définie comme une réaction en chaîne par polymérase (PCR) positive à CMV dans ≥2 échantillons consécutifs obtenus à une semaine d’intervalle) . Initier le ganciclovir thérapeutique (ou équivalent) pour l’infection à CMV ou la virémie à CMV confirmée .
Administrer uniquement des produits sanguins irradiés pour éviter la maladie du greffon contre l’hôte (TAGVHD) associée à la transfusion, à moins que des circonstances émergentes n’imposent une transfusion immédiate.
Chez les patients recevant CAMPATH comme traitement initial, le rétablissement du nombre de CD4+ à ≥200 cellules/μL s’est produit 6 mois après le traitement ; cependant, 2 mois après le traitement, la médiane était de 183 cellules/μL. Chez les patients précédemment traités recevant CAMPATH, le délai médian de récupération des numérations CD4+ à ≥200 cellules/μL était de 2 mois ; cependant, la récupération complète (à la ligne de base) des numérations CD4+ et CD8+ peut prendre plus de 12 mois.
Surveillance biologique
Tenir des numérations sanguines complètes (NFS) à intervalles hebdomadaires pendant le traitement par CAMPATH et plus fréquemment en cas d’aggravation de l’anémie, de la neutropénie ou de la thrombocytopénie. Évaluer le nombre de CD4+ après le traitement jusqu’à ce qu’il atteigne ≥200 cellules/μL .
Immunisation
La sécurité de l’immunisation par des vaccins viraux vivants après un traitement par CAMPATH n’a pas été étudiée. Ne pas administrer de vaccins viraux vivants aux patients ou aux nourrissons nés de patients recevant CAMPATH. La capacité à générer une réponse immunitaire à tout vaccin après un traitement par CAMPATH n’a pas été étudiée.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Les études visant à évaluer le potentiel cancérigène ou génotoxique de CAMPATH n’ont pas été réalisées.
Dans des études de fertilité, l’alemtuzumab (3 ou 10 mg/kg IV) a été administré à des souris mâles transgéniques huCD52 pendant 5 jours consécutifs avant la cohabitation avec des femelles sauvages non traitées. Aucun effet sur la fertilité ou la performance reproductive n’a été observé. Cependant, des effets indésirables sur les paramètres du sperme (y compris une morphologie anormale et une réduction du nombre total et de la motilité) ont été observés aux deux doses testées.
Lorsque l’alemtuzumab (3 ou 10 mg/kg IV) a été administré à des souris femelles transgéniques huCD52 pendant 5 jours consécutifs avant la cohabitation avec des mâles de type sauvage non traités, il a été observé une diminution du nombre moyen de corps jaunes et de sites d’implantation et une augmentation des pertes post-implantation, ce qui a entraîné une diminution du nombre d’embryons viables à la dose la plus élevée testée.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Selon les résultats des études sur les animaux, CAMPATH peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
Les données disponibles provenant d’études de cohorte publiées chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour établir un risque associé à CAMPATH d’anomalies congénitales majeures, de fausses couches ou d’issues maternelles ou fœtales indésirables. L’alemtuzumab a été embryolétal chez les souris transgéniques huCD52 enceintes lorsqu’il a été administré pendant l’organogenèse (voir Données). On sait que les anticorps IgG humains traversent la barrière placentaire ; par conséquent, CAMPATH peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Informer les femmes du risque potentiel pour le fœtus. Les nourrissons nés de femmes enceintes traitées par CAMPATH peuvent présenter un risque accru d’infection (voir Considérations cliniques). Le risque de fond d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses comportent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.
Considérations cliniques
Réactions indésirables ftales/néonatales
Les anticorps monoclonaux sont transportés à travers le placenta au fur et à mesure que la grossesse progresse, la plus grande quantité étant transférée au cours du troisième trimestre. Prendre en compte les risques et les avantages de l’administration de vaccins vivants ou vivants-atténués aux nourrissons exposés à CAMPATH in utero .
Données
Données animales
Lorsque l’alemtuzumab a été administré à des souris transgéniques huCD52 gravides pendant l’organogenèse (jours de gestation 6-10 ou GD 11-15) à des doses de 3 ou 10 mg/kg IV, aucun effet tératogène n’a été observé. Cependant, une augmentation de l’embryolétalité (augmentation de la perte post-implantation et du nombre de mères dont tous les fœtus sont morts ou résorbés) a été observée chez les animaux gravides ayant reçu des doses entre les jours 11 et 15 de la gestation. Dans une étude séparée chez des souris transgéniques huCD52 gestantes, l’administration d’alemtuzumab pendant l’organogenèse (GD 6-10 ou GD 11-15) à des doses de 3 ou 10 mg/kg IV, des diminutions des populations de lymphocytes B et de lymphocytes T ont été observées dans la descendance aux deux doses testées.
Chez des souris transgéniques huCD52 gestantes auxquelles on a administré de l’alemtuzumab à des doses de 3 ou 10 mg/kg/jour par voie IV pendant toute la gestation et la lactation, on a observé une augmentation des décès de petits pendant la période de lactation à la dose de 10 mg/kg. Des diminutions des populations de lymphocytes T et B et de la réponse anticorps ont été observées chez la progéniture aux deux doses testées.
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe pas de données sur la présence d’alemtuzumab dans le lait maternel, les effets sur la production de lait ou l’enfant allaité. Les effets d’une exposition gastro-intestinale locale et d’une exposition systémique limitée chez l’enfant allaité à l’alemtuzumab sont inconnus. L’alemtuzumab a été détecté dans le lait de souris transgéniques huCD52 allaitantes auxquelles on a administré de l’alemtuzumab (voir Données). On sait que les IgG maternelles sont présentes dans le lait humain et lorsqu’un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament soit présent dans le lait humain.
En raison du risque d’effets indésirables graves de CAMPATH chez un enfant allaité, y compris une réduction du nombre de lymphocytes, conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant le traitement par CAMPATH et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Données
L’alemtuzumab a été détecté dans le lait de souris transgéniques huCD52 allaitantes après administration intraveineuse d’alemtuzumab à une dose de 10 mg/kg aux jours 8-12 du post-partum. Les taux sériques d’alemtuzumab étaient similaires chez les souris allaitantes et la progéniture au jour 13 du post-partum et étaient associés à des preuves d’activité pharmacologique (diminution du nombre de lymphocytes) chez la progéniture.
Femmes et hommes en âge de procréer
Test de grossesse
Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant d’initier un traitement par CAMPATH.
Contraception
Femmes
CAMPATH peut causer des dommages embryo-fœtaux lorsqu’il est administré à des femmes enceintes . Conseillez aux patientes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par CAMPATH et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
Infertilité
Selon les résultats des études sur les animaux, l’alemtuzumab peut altérer la fertilité chez les femmes et les hommes en âge de procréer . La réversibilité de l’effet sur la fertilité est inconnue.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Parmi les 147 patients atteints de B-CLL non traités antérieurement et traités par CAMPATH, 35 % étaient ≥ 65 ans et 4 % étaient ≥ 75 ans. Sur 149 patients atteints de LLC-B traités précédemment, 44% étaient ≥65 ans et 10% étaient ≥75 ans. Les études cliniques de CAMPATH n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.