Des études ont montré que la substitution en position 7, 9, 10 et 11 peut avoir un effet positif sur l’activité du CPT et ses propriétés physiques, par exemple la puissance et la stabilité métabolique. L’élargissement du cycle lactone par une unité CH
2 améliore également ses capacités, comme dans l’homocamptothécine. La substitution en position 12 et 14 conduit à un dérivé inactif.
Modification des cycles A et BEdit
Substitution alkyleEdit
La substitution alkyle en position 7 a montré une cytotoxicité accrue, comme l’éthyle (C2H5) ou le chlorométhyle (CH2Cl). Ces groupes sont capables de réagir avec l’ADN en présence de la topoisomérase I, ce qui entraîne une plus grande activité tumorale. Il a également été démontré que l’augmentation de la longueur de la chaîne carbonée (en position 7) entraîne une augmentation de la lipophilie et par conséquent une plus grande puissance et stabilité dans le plasma humain.D’autres analogues de CPT modifiés en position 7 sont les silatecans et les karenitecins. Ce sont de puissants inhibiteurs de la topoisomérase I et tous deux possèdent des groupes alkylsilyles en position 7 qui les rendent lipophiles et plus stables. Les silatecans ou 7-silylcampthothecins ont montré une réduction des interactions médicament-HSA, ce qui contribue à leur stabilité dans le sang et ils peuvent également traverser la barrière hémato-encéphalique. Le DB-67 est un dérivé 10-hydroxy et fait partie des silatecans les plus actifs. Le BNP1350, qui appartient à la série des karenitecins, présente une activité cytotoxique et une capacité à surmonter la résistance aux médicaments. Une autre voie pour rendre les CPT lipophiles consiste à introduire des substituants lipophiles, tels que des fragments iminométhyle ou oxyiminométhyle. L’un des composés les plus puissants est le dérivé oxyiminométhyle ST1481 qui a l’avantage de surmonter la résistance aux médicaments causée par les systèmes de transport.L’azote basique dans une chaîne carbonée en position 7 rend le composé plus hydrophile et donc plus hydrosoluble. Par exemple, il existe un dérivé appelé CKD-602, qui est un puissant inhibiteur de la topoisomérase I et qui surmonte avec succès la faible solubilité dans l’eau et la toxicité observée avec le CPT.
Une activité nettement plus importante peut être obtenue en mettant des groupes attracteurs d’électrons comme les groupes amino, nitro, bromo ou chloro en position 9 et 10 et un groupe hydroxyle en position 10 ou 11. Mais ces composés sont relativement insolubles dans les solutions aqueuses, ce qui entraîne des difficultés d’administration. Le groupe méthoxy en position 10 et 11 entraîne simultanément une inactivité.
Analogues hexacycliques de la CPTEdit
Les analogues hexacycliques de la CPT ont montré une grande puissance. Par exemple, le groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy connecté entre 10 et 11 forme un cycle à 5 ou 6 membres qui conduit à des dérivés plus solubles dans l’eau et à une puissance accrue. Des recherches ont montré que les analogues éthylènedioxy sont moins puissants que les méthylènedioxy. La raison en est les interactions stériques défavorables des analogues éthylènedioxy avec l’enzyme.
L’ajout d’un groupe amino ou chloro en 9ème position ou d’un groupe chlorométhyle en 7ème position à ces analogues 10, 11-méthylènedioxy ou éthylènedioxy donne des composés ayant une cytotoxicité encore plus grande mais une solubilité plus faible dans l’eau. Pour obtenir des analogues 10, 11-méthylènedioxy ou éthylènedioxy ayant une bonne solubilité dans l’eau, un bon moyen est d’introduire un substituant solubilisant dans l’eau en position 7. Le lurtotecan répond à ces exigences ; c’est un analogue 10, 11-éthylènedioxy avec un 4-méthylpipérazino-méthylène en position 7 et il a montré une grande puissance dans les recherches cliniques.
Un cycle peut également être formé entre la position 7 et 9, comme la position 10 et 11. Cela donne de nouvelles opportunités pour faire des dérivés solubles dans l’eau . Ces CPT hexacycliques deviennent plus actifs lorsque des groupes attracteurs d’électrons sont mis en position 11 et des groupes méthyle ou amino en 10. L’exatecan est un exemple de CPT hexacyclique qui possède un cycle à 6 chaînons sur les positions 7 et 9, et qui est 10-méthyle, 11-fluoro substitué. Il est soluble dans l’eau et plus puissant que le topotécan.
Modification des anneaux C et DEdit
Les anneaux C et D ont un rôle essentiel dans l’activité antitumorale. Le remplacement dans n’importe quelle position entraîne un composé beaucoup moins puissant que le composé parent dans d’autres essais de cytotoxicité.
Modifications du cycle EEdit
Le cycle E ne permet pas beaucoup de changements structurels sans perdre l’activité CPT car il est nécessaire pour la liaison au site actif du TOP I. Un remplacement possible est de changer le groupe hydroxyle par Cl, F ou Br car leur polarisabilité est suffisante pour stabiliser le complexe enzymatique.
Une autre modification possible est d’insérer un méthylène entre l’hydroxyle et la lactone sur l’anneau E donnant un groupe β-hydroxylactone à sept membres, appelé homocamptothecin (hCPT). L’hydroxyle de l’hCPT a un effet inductif moindre sur le groupe carboxyle, ce qui rend la lactone très réactive. L’interaction du groupe hydroxyle libre avec la topoisomérase I est ainsi optimisée et les complexes covalents qui se forment en sa présence sont plus stables. L’anneau E du hCPT s’ouvre plus lentement et l’ouverture est irréversible. Les hCPT présentent une meilleure stabilité dans le plasma humain en raison d’une diminution de la liaison aux protéines et d’une plus grande affinité pour les globules rouges que le CPT.