CARMELINA, CAROLINA apportent un nouvel éclairage sur la sécurité CV de la linagliptine, glimépiride

Numéro : Juillet 2019

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Chez les adultes atteints de diabète de type 2, d’une maladie cardiovasculaire établie et d’une insuffisance rénale, l’inhibiteur de la DPP-IV, la linagliptine, n’a pas augmenté le risque de nouvel événement CV ou de progression de la maladie rénale par rapport au placebo, indépendamment de l’âge ou du niveau d’insuffisance rénale, selon les nouvelles conclusions de l’essai CARMELINA.

En outre, une comparaison directe entre la sulfonylurée glimépiride et la linagliptine (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) dans une cohorte de plus de 6 000 adultes atteints de diabète de type 2 n’a montré aucune différence entre les groupes pour l’incidence d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral non fatal et de décès CV pendant une période médiane de 6 ans, selon les données de l’essai CAROLINA.

« Nous pensons que nous fournissons des preuves supplémentaires pour aider au processus de décision pour le choix des médicaments, en particulier dans cette population », a déclaré Julio Rosenstock, MD, directeur du Dallas Diabetes Research Center at Medical City et professeur clinique de médecine à l’University of Texas Southwestern Medical Center à Dallas, lors d’une conférence de presse. « Nous avons démontré la sécurité en termes d’événements cardiovasculaires et la sécurité en termes de progression rénale. C’est important car la linagliptine est le seul inhibiteur de la DPP-IV qui n’est pas excrété dans les reins. Elle ne nécessite pas d’ajustement de dose et peut être administrée indépendamment de la fonction rénale. »

CARMELINA findings

Pour l’essai CARMELINA, Rosenstocket ses collègues ont analysé les données de 6 979 adultes atteints de diabète de type 2 avec des antécédents de maladie vasculaire et un rapport albumine urinaire/créatinine d’au moins 200 mg/g, recrutés sur 605 sites dans 27 pays entre 2013 et 2016 (âge moyen, 66 ans ; durée moyenne du diabète, 14,8 ans). Les participants couvraient un large éventail de fonctions rénales ; CARMELINA comptait la plus grande proportion de personnes ayant une fonction rénale réduite par rapport aux autres essais sur les résultats CV des inhibiteurs de la DPP-IV menés à ce jour, selon les chercheurs.

Les chercheurs ont assigné au hasard les participants à 5 mg de linagliptine une fois par jour (n=3 494) ou à un placebo une fois par jour (n=3 485) ajouté aux soins habituels pendant une médiane de 2,2 ans. D’autres médicaments hypoglycémiants ou de l’insuline pouvaient être ajoutés en fonction des besoins cliniques. Le principal critère d’évaluation de l’étude était le temps écoulé jusqu’à la première apparition d’un composite de décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d’accident vasculaire cérébral non fatal. Les chercheurs ont également évalué l’incidence de l’insuffisance rénale terminale, ou une diminution soutenue de 40% ou plus du débit de filtration glomérulaire estimé.

Les participants du groupe linagliptine ont connu des résultats CV à un taux comparable à celui des participants du groupe placebo, ce qui indique que la linagliptine n’a pas eu d’effet négatif sur le risque CV. L’incidence de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral ou du décès d’origine cardiovasculaire était similaire dans les groupes linagliptine et placebo (12,4 % contre 12,1 %), soit un HR de 1,02 (IC à 95 %, 0,89-1,17). Les chercheurs n’ont pas observé de différences entre les groupes en ce qui concerne l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou les événements rénaux graves.

Dans les sous-analyses évaluant le délai avant la première apparition des critères d’évaluation CV individuels, les chercheurs n’ont pas observé de risque accru dans le groupe linagliptine par rapport au placebo dans tous les groupes d’âge et tous les niveaux de fonction rénale, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, chef du département du diabète à la Central Clinical School de l’Université Monash à Melbourne, en Australie, a déclaré lors d’une conférence de presse.

Les principaux résultats rénaux dans les deux groupes de traitement étaient également comparables, selon les chercheurs, avec 9,4% des participants du groupe linagliptine et 8,8% des participants du groupe placebo présentant un résultat rénal secondaire, pour un HR de 1,04 (IC 95%, 0,89-1,22). Dans les sous-analyses, les résultats ont de nouveau persisté dans tous les groupes d’âge et dans tous les groupes de fonction rénale, a déclaré Cooper.

Conclusions de CAROLINA

En rapportant les conclusions de l’essai CAROLINA – la première étude de résultats CV à comparateur actif pour évaluer deux médicaments antidiabétiques couramment utilisés – les chercheurs ont également observé une incidence plus élevée d’hypoglycémie et de prise de poids dans le groupe glimépiride, ajoutant que la linagliptine a un « avantage de sécurité cliniquement pertinent » qui devrait être pris en compte avec son coût plus élevé. Les chercheurs ont toutefois noté que les résultats justifient le glimépiride par rapport à « un vieux stigmate cardiovasculaire ».

« Nous sommes très fiers de cette étude », a déclaré Rosenstock lors d’une conférence de presse. « Nous abordons, dans cet essai, un débat persistant qui dure depuis de nombreuses années en termes de sécurité des sulfonylurées. »

Rosenstock et ses collègues ont analysé les données de 6 033 adultes âgés de 40 à 85 ans atteints de diabète de type 2, recrutés dans plus de 600 sites dans 43 pays entre 2010 et 2018 (durée médiane du diabète, 6,2 ans). Les participants présentaient une maladie cardiovasculaire établie ou un risque accru de maladie cardiovasculaire. Les chercheurs ont assigné au hasard les participants à 5 mg de linagliptine une fois par jour (n = 3 023) ou à une dose quotidienne allant jusqu’à 4 mg de glimépiride (n = 3 010), en tant que traitement d’appoint en plus de tout médicament antidiabétique prescrit, pendant une durée médiane de 6,3 ans. Selon les chercheurs, cette période de suivi était la plus longue pour un essai sur les résultats CV. Le résultat primaire était un composite de décès CV, d’infarctus non fatal et d’accident vasculaire cérébral non fatal.

Les chercheurs ont déterminé qu’il n’y avait pas de différences entre les groupes de participants affectés à la linagliptine ou au glimépiride en ce qui concerne les événements CV. Le HR pour le résultat primaire était de 0,98 (IC 95 %, 0,84-1,14). Les HR correspondants pour la mortalité CV et la mortalité non CV étaient respectivement de 1 (IC 95 %, 0,81-1,24) et 0,82 (IC 95 %, 0,66-1,03). Il n’y avait pas de différence entre les groupes pour l’HbA1c.

« Nous n’avons trouvé aucune différence dans les événements cardiovasculaires, l’insuffisance cardiaque ou le risque de mortalité entre la linagliptine et le glimépiride », a déclaré Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, professeur de médecine/cardiologie et chef de la médecine interne à l’Université d’Aix-la-Chapelle en Allemagne, lors de la conférence de presse. « Cette étude résout la question de la sécurité cardiovasculaire des sulfonylurées, en particulier du glimépiride, très débattue depuis des décennies, qui a commencé il y a 50 ans… et maintenant, avec CAROLINA, montre une incidence similaire d’événements cardiovasculaires. »

Risque accru d’hypoglycémie

Marx a déclaré que les participants du groupe glimépiride dans CAROLINA ont connu une modeste prise de poids par rapport aux participants assignés à la linagliptine (FESC). les participants assignés à la linagliptine (différence entre les groupes, -1,5 kg ; IC 95 %, -1,8 à -1,3) et une plus grande incidence d’hypoglycémie rapportée par les investigateurs (37,7 % vs 10,6 %), pour un HR d’hypoglycémie de 0,23 pour la linagliptine vs le glimépiride (IC 95 %, 0,21-0,26), soit un nombre nécessaire à traiter de trois sur 6 ans. Les patients du groupe glimépiride présentent également plus d’hypoglycémies sévères par rapport à ceux assignés à la linagliptine (2,2% vs 0,3%).

« Bien que nous ayons émis l’hypothèse dans CAROLINA que nous verrions potentiellement des différences dans les résultats cardiovasculaires lorsque nous comparerions directement la linagliptine et le glimépiride, nous n’en avons vu aucune, et nous sommes maintenant en mesure de fournir une réponse claire pour justifier les sulfonylurées, au moins le glimépiride, de l’ancien stigmate cardiovasculaire », a déclaré Rosenstock. – par Regina Schaffer

• Rosenstock J, et al. CREDENCE et CARMELINA – résultats de deux essais cliniques majeurs sur les maladies rénales et cardiovasculaires dans le diabète.
• Rosenstock J, et al. L’essai CAROLINA – premiers résultats de l’essai sur les résultats cardiovasculaires comparant la linagliptine au glimépiride.

Disclosions : Marx rapporte qu’il a siégé à des comités consultatifs et reçu un soutien à la recherche ou des honoraires de conférencier d’Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk et Sanofi. Rosenstock déclare avoir reçu des recherches et d’autres soutiens financiers de la part d’AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co, Pfizer et Sanofi.

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