Groupe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens bêta-lactames, code ATC : J01DF01
Mécanisme d’action
L’aztréonam présente une activité in vitro contre les pathogènes aérobies gram-négatifs, notamment P. aeruginosa. L’aztréonam se lie aux protéines de liaison à la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, suivie d’une filamentation et d’une lyse cellulaire.
Mécanismes de résistance
La perte de sensibilité à l’aztréonam chez les patients atteints de FK avec P. aeruginosa se produit soit par la sélection de souches présentant des mutations situées sur le chromosome, soit rarement par l’acquisition de gènes médiés par des plasmides/intégrons.
Les mécanismes connus de résistance à l’aztréonam médiés par la mutation de gènes chromosomiques comprennent : l’hyperexpression de la bêta-lactamase de classe C AmpC et l’up-regulation de la pompe d’efflux MexAB-OprM. Le mécanisme connu de résistance à l’aztréonam médié par l’acquisition de gènes implique l’acquisition d’enzymes bêta-lactamines à spectre étendu (BLSE) qui hydrolysent le cycle azoté à quatre membres de l’aztréonam.
Les BLSE des bêta-lactamases de classe A, B et D peuvent avoir une activité contre l’aztréonam. Les bêta-lactamases de classe A rapportées pour hydrolyser l’aztréonam comprennent le type VEB (principalement en Asie du Sud-Est), le type PER (Turquie) et les types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du Sud). De rares rapports font état d’organismes possédant des métallo-bêta-lactamases (MBL), classe B, qui sont résistants à l’aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa – Turquie), VIM-6 (P. putida – Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa – États-Unis), cependant, il est possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu’une MBL ne soit donc pas responsable de la résistance à l’aztréonam observée. Il existe de rares rapports de bêta-lactamases de classe D provenant d’isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis) qui hydrolysent l’aztréonam.
Microbiologie
Un seul échantillon d’expectoration d’un patient atteint de FK peut contenir plusieurs isolats de P. aeruginosa et chaque isolat peut avoir un niveau différent de sensibilité in vitro à l’aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées pour le traitement parentéral par l’aztréonam peuvent être utilisées pour surveiller la sensibilité de P. aeruginosa isolée chez les patients atteints de FK.
Dans les études de phase 3 contrôlées par placebo de Cayston, les concentrations locales d’aztréonam ont généralement dépassé les valeurs CMI de l’aztréonam pour P. aeruginosa, quel que soit le niveau de sensibilité de P. Aeruginosa.
Le traitement avec jusqu’à neuf cures de 28 jours de 75 mg 3 fois par jour de Cayston a entraîné des améliorations cliniquement importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité des UFC de P. aeruginosa dans les expectorations ; aucune augmentation de la CMI50 de P. aeruginosa (± 2 changement de dilution) n’a été observée, alors que la CMI90 a augmenté par intermittence jusqu’à 4 fois la CMI initiale. Dans une étude de 24 semaines contrôlée par un traitement par Cayston, aucune augmentation de la CMI50 de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n’a été observée, alors que la CMI90 a augmenté jusqu’à 4 fois la CMI initiale. A la fin de l’étude, le pourcentage de patients dont la CMI de l’aztréonam pour P. aeruginosa était supérieure au point de rupture parentéral (> 8 µg/ml) a augmenté de 34% au départ à 49%, le pourcentage de patients dont P. aeruginosa était résistant à au moins 1 bêta-lactamine a augmenté de 56% au départ à 67%, et le pourcentage de patients dont P. aeruginosa était résistant aux 6 bêta-lactamines testées a augmenté de 13% au départ à 18%. Il existe un risque que les isolats de P. aeruginosa développent une résistance à l’aztréonam ou à d’autres bêta-lactamines chez les patients traités par Cayston. L’émergence d’une résistance parentérale de P. aeruginosa à l’aztréonam et à d’autres bêta-lactamines peut avoir des conséquences potentielles sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après le traitement par Cayston chez les patients présentant des isolats de P. aeruginosa sensibles ou résistants à l’aztréonam.
Dans les études portant sur un maximum de neuf cures de 28 jours de traitement par Cayston, aucune augmentation de la signification clinique n’a été observée dans l’isolement, en cours de traitement, d’autres pathogènes respiratoires bactériens gram-négatifs (espèces Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia et espèces Alcaligenes). Pendant la phase randomisée de 6 mois de l’étude GS-US-205-0110, l’isolement en cours de traitement de MSSA et de MRSA a été observé plus fréquemment chez les patients traités par l’aztréonam que chez les patients traités par la solution de nébulisation à la tobramycine (TNS). La majorité des isolements survenus en cours de traitement étaient intermittents. Un isolement persistant en cours de traitement (défini comme étant absent lors du dépistage/de la ligne de base puis présent lors de 3 visites consécutives ou plus) de MSSA est survenu chez 6 % des patients traités par l’aztréonam par rapport à 3 % des patients traités par TNS. L’isolement intermittent de SARM survenu pendant le traitement a été observé chez 7 % des patients traités par l’aztréonam, contre 1 % des patients traités par TNS, et l’isolement persistant de SARM survenu pendant le traitement a été observé chez 3 % des patients traités par l’aztréonam, contre aucun patient traité par TNS. Une association entre l’isolement persistant de SARM et une maladie plus sévère et une mortalité accrue a été rapportée dans la littérature. Au cours des études cliniques de Cayston, l’isolement du SARM n’a pas entraîné d’aggravation de la fonction pulmonaire.
Efficacité et sécurité cliniques
Cayston a été comparé au TNS sur trois cures de 28 jours dans une étude multicentrique randomisée, contrôlée par un traitement actif (GS-US-205-0110). Les patients participant à cette étude en Europe qui ont terminé au moins un traitement par Cayston ou TNS pendant la phase randomisée pouvaient ensuite recevoir jusqu’à trois traitements de 28 jours par Cayston dans une phase d’extension ouverte. Les critères d’entrée comprenaient la fibrose kystique, un VEMS ≤ 75 % des valeurs prédites, une maladie pulmonaire stable, une culture récente d’expectoration positive pour P. aeruginosa et un traitement antérieur avec des antibiotiques en aérosol sans démonstration d’intolérance au médicament.
Cayston a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un cours) dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les patients participant à ces études pouvaient ensuite recevoir plusieurs cures de Cayston dans une étude de suivi ouverte (CP-AI-006). Les critères d’entrée étaient la fibrose kystique, un VEMS de base compris entre 25 % et 75 % des valeurs prédites et une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa.
Au total, 539 patients (78% d’adultes) ont été traités dans ces études. Les études ont été menées en utilisant le système de nébulisation Altera pour administrer Cayston.
GS-US-205-0110
Dans l’étude GS-US-205-0110, 268 patients atteints de FK et d’une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa ont été randomisés et ont reçu Cayston (n = 136) ou TNS (n = 132). Cinquante-neuf patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans ont été inclus dans l’étude. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit de l’aztréonam (75 mg) administré par inhalation 3 fois par jour, soit du TNS (300 mg) administré 2 fois par jour. Les traitements ont été administrés pendant trois cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours d’arrêt. Les critères d’évaluation coprimaires étaient la non-infériorité du Cayston par rapport au TNS en ce qui concerne la variation relative du VEMS % prédit entre la ligne de base et le 28e jour et la supériorité du Cayston par rapport au TNS en ce qui concerne la variation réelle du VEMS % prédit par rapport à la ligne de base sur les 3 cycles de traitement (la moyenne de la variation réelle du VEMS % prédit observée à la fin de chaque cycle de traitement).
La variation moyenne ajustée en pourcentage du VEMS % prédit entre le début du traitement et le 28e jour était de 8,35 et 0,55 dans les groupes Cayston et TNS, respectivement (différence de traitement : 7,80 ; p = 0,0001 ; IC à 95 % : 3,86, 11,73). La moyenne ajustée de la variation réelle par rapport à la ligne de base du VEMS en % de la valeur prédite sur les 3 cycles de traitement était de 2,05 et -0,66 dans les groupes Cayston et TNS, respectivement (différence de traitement : 2,70 ; p = 0,0023 ; IC à 95% : 0,98, 4,43). Les patients traités par l’aztréoname ont connu un délai plus long avant d’avoir besoin d’antibiotiques antipseudomonaux i.v. liés à des événements respiratoires par rapport aux patients traités par TNS (p = 0,0025). Les estimations de Kaplan-Meier pour ce taux d’événements à la semaine 24 étaient de 36 % chez les patients traités par l’aztréonam et de 54 % chez les patients traités par TNS. De plus, les patients traités par l’aztréonam ont eu moins d’hospitalisations dues à des événements respiratoires (40 contre 58, p = 0,044) et moins d’événements respiratoires nécessitant l’utilisation d’antibiotiques antipseudomonaux i.v. ou inhalés (84 contre 121, p = 0,004) que les patients traités par TNS. Les patients traités par l’aztréonam ont également montré des améliorations moyennes plus importantes des scores de symptômes respiratoires CFQ-R par rapport aux patients traités par TNS sur les 3 cycles de traitement (6,30 contre 2,17, p = 0,019).
Dans le sous-groupe limité de patients ayant reçu de la tobramycine inhalée pendant moins de 84 jours au cours des 12 mois précédents (n = 40), les améliorations de la fonction pulmonaire au jour 28 et sur les trois cycles de traitement de 28 jours étaient numériquement plus faibles chez les patients traités par l’aztréonam que chez les patients traités par TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 a recruté 164 patients adultes (principalement) et pédiatriques randomisés dans un rapport 1:1 comparant Cayston 75 mg (80 patients) ou placebo (84 patients) administré 3 fois par jour pendant 28 jours (un cours). Les patients devaient avoir arrêté les antibiotiques antipseudomonaux pendant au moins 28 jours avant le traitement avec le médicament de l’étude.
La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires se sont significativement améliorés entre le début de l’étude et le jour 28 chez les patients traités avec un cours de Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 a recruté 246 patients adultes (principalement) et pédiatriques. Tous les patients ont été traités par Tobramycine Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 fois par jour dans les quatre semaines précédant immédiatement la réception de Cayston ou par placebo soit 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les patients ont continué à prendre leurs médicaments de base, y compris les antibiotiques macrolides. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:2:1:1 pour être traités avec de l’aztréonam 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou un placebo apparié en volume 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le cours initial de 28 jours de TNS en ouvert.
L’aztréonamthérapie a entraîné des améliorations significatives de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires au jour 28 chez les 66 patients traités avec un cours Cayston 75 mg 3 fois par jour.
CP-AI-006
CP-AI-006 était une étude de suivi ouverte de CP-AI-005 et CP-AI-007 évaluant la sécurité d’une exposition répétée à l’aztréonamet l’effet sur les paramètres liés à la maladie sur plusieurs cures de 28 jours. Les patients ont reçu Cayston à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) que celle à laquelle ils ont pris Cayston ou le placebo dans les études randomisées. Les patients ont continué à prendre leurs médicaments de base et, lorsque cela était indiqué, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cure de 28 jours de Cayston était suivie d’une période d’arrêt de 28 jours. Sur neuf traitements de 28 jours, les mesures de la fonction pulmonaire (VEMS), les scores des symptômes respiratoires CFQ-R et la densité des expectorations de P. aeruginosa ont montré une tendance à l’amélioration lorsque les patients étaient sous traitement par rapport à ceux qui ne l’étaient pas. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l’étude et des médicaments concomitants, aucune conclusion ne peut être tirée sur la durabilité du bénéfice à court terme observé sur les traitements ultérieurs.
Population pédiatrique
Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une infection chronique à P. aeruginosa et un VEMS ≤ 75% prédit ont reçu Cayston dans des études cliniques de phase 2 et de phase 3. Les patients pédiatriques ont présenté des améliorations cliniques avec les aztréonamas déterminées par une augmentation du VEMS, une amélioration des scores des symptômes respiratoires CFQ-R et une diminution de la densité des expectorations de P. aeruginosa. Cayston est indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus avec des cycles répétés de 28 jours de traitement suivis de 28 jours d’arrêt du traitement par Cayston sur la base de l’expérience clinique ci-dessus.
Dans une étude ouverte de phase 2 (GS-US-205-0162), 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans (24 patients âgés de 3 mois à < 2 ans ; 25 patients âgés de 2 à < 6 ans ; 56 patients âgés de 6 à < 18 ans) atteints de FK et présentant une infection initiale/nouvelle documentée à P. aeruginosa a reçu Cayston 3 fois par jour pendant une cure unique de 28 jours.
Sur les 101 patients, tous ayant des cultures positives pour P. aeruginosa dans les 30 jours suivant le recrutement de l’étude, 56 (55.4%) étaient exempts de P. aeruginosa au début de l’étude et qui ont suivi un traitement de 28 jours 89,1% (n = 90) étaient exempts de P. aeruginosa à la fin du traitement (jour 28) et 75,2% (n = 76) étaient exempts de P. aeruginosa 1 mois après la fin du traitement (jour 56). Un total de 79 patients qui ont terminé un traitement de 28 jours et qui n’ont pas reçu d’antibiotique antipseudomonal supplémentaire pendant la période de traitement étaient évaluables 6 mois après la fin du traitement ; parmi eux, 58,2% (n = 46) sont restés exempts de P. aeruginosa pendant toute cette période.
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études avec Cayston dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une infection/colonisation pulmonaire à Pseudomonas aeruginosa (voir section 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).