3.1 CCL2
La signalisation CCL2/CCR2 est surtout connue pour son rôle dans la régulation du recrutement et de la polarisation des macrophages pendant l’inflammation. CCL2 régule l’adhésion cellulaire et le chimiotactisme des macrophages par l’activation des intégrines β1 et des voies de signalisation p38MAPK (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). La signalisation prolongée dans les macrophages conduit à : l’activation de la β-arrestine, l’internalisation des récepteurs et la régulation négative de la signalisation (Aragay et al, 1998). Ces mécanismes prolongent l’inflammation dans les tissus normaux. Dans de nombreux types de cancer, la surexpression de CCL2 ou la présence de variants du gène est associée au recrutement des macrophages et au mauvais pronostic des patients. Pourtant, dans le cancer de l’ovaire, du pancréas et du poumon non à petites cellules, l’expression de la protéine CCL2 et le recrutement des macrophages sont corrélés à une survie favorable (tableau 8). Alors que CCL2 se lie de manière promiscutieuse à CCR1-5, il se lie avec une affinité particulièrement élevée à CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996 ; Monteclaro & Charo, 1996 ; Sarau et al., 1997 ; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), dont la signification pronostique a été moins bien étudiée (tableau 10). Il existe quelques schémas d’expression communs. Par exemple, les polymorphismes de CCL2 et CCR2 ont été détectés dans les cancers du sein Her2 +, de la prostate et du rein, en corrélation avec un risque accru de développement du cancer (tableaux 6 et 7). Ces études indiquent une signification pronostique importante pour la coexpression de CCL2 et CCR2 dans le cancer.
Des études animales indiquent un rôle de promotion tumorale pour la signalisation CCL2 dans certains types de cancers. Le knockout de CCL2 ou le traitement avec des antagonistes de CCR2 dans des modèles animaux inhibe la progression du CHC (Li, Yao, et al, 2015). Dans le cancer de la prostate, les anticorps neutralisant CCL2 inhibent la croissance et la progression des xénogreffes et réduisent le recrutement des macrophages vers la tumeur primaire (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). Dans le cancer du sein, les souris transgéniques Her2/neu déficientes en expression de CCL2 montrent une latence plus longue au développement de la tumeur (Conti, Dube, & Rollins, 2004). Chez les souris portant des xénogreffes de tumeurs mammaires, le traitement avec des anticorps neutralisant CCL2 diminue la croissance tumorale et les métastases, associé à une diminution de l’angiogenèse et du recrutement des macrophages M2 (Fujimoto et al., 2009 ; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010 ; Qian et al., 2011). Le recrutement des monocytes et la polarisation M2 sont régulés par la signalisation CCL2/CCR2 via les voies MAPK (Roca et al., 2009 ; Sierra-Filardi et al., 2014). CCL2 peut également fonctionner avec CCL3 et CCR1 pour réguler le recrutement des macrophages pendant les métastases mammaires (Kitamura et al., 2015). Dans les modèles de souris de mélanome et de pancréas, le knockdown de CCL2 par siRNA ou les neutralisations par anticorps inhibent le recrutement des cellules dendritiques et des Tregs et diminuent la croissance tumorale et les métastases (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Ces études indiquent que CCL2 favorise la progression des tumeurs par le recrutement et l’activation de plusieurs types de cellules immunitaires.
Alors que le recrutement des macrophages par CCL2 est un mécanisme bien établi pour réguler le développement et la progression des tumeurs, des études émergentes indiquent que CCL2 envoie des signaux aux cellules cancéreuses. Dans des études de culture cellulaire, le traitement avec des protéines recombinantes CCL2 favorise la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate et inhibe la mort cellulaire autophagique par la signalisation AKT, ce qui augmente l’expression des protéines survivines (Zhang et al., 2010). La signalisation CCL2 dans les cellules cancéreuses du sein n’active pas AKT, mais active les voies p42/44MAPK et Smad3 par des mécanismes dépendants de la protéine G, ce qui entraîne une augmentation de l’expression de RhoA (Fang et al., 2012). En outre, CCL2 renforce la formation de mammouths dans certaines lignées cellulaires de cancer du sein, ce qui indique un rôle de régulation du renouvellement des cellules souches cancéreuses. En plus de l’apoptose, l’expression de CCL2 est importante pour la survie des cellules du cancer du sein en inhibant la nécrose et l’autophagie (Fang et al., 2015), ce qui indique que CCL2 régule la survie par la modulation de différentes formes de mort cellulaire programmée. Ces études indiquent que la signalisation de CCL2 module la survie, la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses. Un résumé des voies CCL2 connues dans les cellules cancéreuses est présenté dans la figure 4.
Dans certains cas, CCL2 peut également supprimer la progression tumorale. La surexpression de CCL2 dans les cellules cancéreuses du côlon ou les cellules de gliosarcome de rat inhibe le développement tumoral chez les souris immunocompétentes et est associée au recrutement de macrophages M1 au site d’injection (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008 ; Yamashiro et al., 1994). CCL2 est également associé au recrutement de macrophages M1 dans certains modèles animaux de CHC (Tsuchiyama et al., 2008). Dans un modèle de mélanome B16, la signalisation CCL2/CCR2 médiatise le recrutement des cellules T γδ, qui expriment l’IFN-γ et sont cytotoxiques pour les cellules cancéreuses (Lanca et al., 2013). Dans le cancer du sein, une étude a montré que les neutrophiles sont activés par CCL2 dans la tumeur primaire, et deviennent cytotoxiques pour les cellules métastatiques dans le poumon, inhibant ainsi l’ensemencement (Granot et al., 2011). Ces études indiquent que CCL2 supprime la progression tumorale par le biais du recrutement de cellules immunitaires d’une manière dépendante du contexte et du tissu.