Discussion
Cette étude a formulé une directive de dose de charge pour la correction rapide de la carence en vitamine D en utilisant du cholécalciférol solubilisé. Le calcul de la dose nécessaire pour normaliser le taux sérique de 25-OHD3 est basé sur le degré de carence en vitamine D et le poids corporel. Cette procédure semble être sûre. Dans cette étude, aucun effet toxique n’a été observé, l’hypercalcémie ne s’est pas développée, les niveaux de vitamine D n’ont jamais atteint la zone de danger et la suppression complète des niveaux de PTH n’a pas été observée. L’échantillonnage était bien réparti sur toutes les saisons, y compris l’été, ce qui confirme la sécurité du régime proposé. L’étude comprenait des sujets jeunes et âgés, maigres et obèses, avec une variété de diagnostics sous-jacents tels que ceux couramment rencontrés dans la clinique externe de médecine interne d’un hôpital universitaire général. Par conséquent, l’approche décrite est applicable à un large éventail de sujets ; cependant, elle n’est pas valable en cas de malabsorption. Une fois le niveau cible atteint, une dose d’entretien sera nécessaire pour maintenir le niveau sérique de 25-OHD3 autour de 75 nmol/l. La présente étude ne fournit pas de données à ce sujet. La dose d’entretien optimale pour le cholécalciférol solubilisé reste à déterminer et fait actuellement l’objet d’études complémentaires.
Jusqu’à récemment, les études sur la supplémentation en vitamine D étaient principalement limitées aux personnes âgées, en particulier celles qui vivaient dans des maisons de retraite où la prévalence de la carence en vitamine D est de 75% ou plus. Certaines études ont évalué l’efficacité de doses élevées à des intervalles mensuels ou de 3 mois, mais la plupart des études ont utilisé la dose de cholécalciférol officiellement recommandée de 600 à 800 UI/jour, ou des équivalents de celle-ci (12, 13, 14, 15, 16). La plupart des études ont utilisé des doses fixes prédéfinies, indépendamment du degré de carence en vitamine D et du poids corporel, et ont évalué l’efficacité du régime après 4 à 6 mois ou plus. Ces études n’ont pas été conçues pour établir les exigences d’une dose de charge. Une dose de 800 UI/jour peut contribuer à améliorer le statut en vitamine D à long terme, mais ce n’est pas l’approche optimale pour obtenir une correction rapide d’une carence sévère en vitamine D (16). D’après nos calculs, un patient de 75 kg avec un taux sérique de 25-OHD3 de 5 nmol/l aura besoin d’une dose de charge totale de 210 000 UI pour élever le taux sérique à 75 nmol/l. Si, pour simplifier, on suppose une absorption de 100%, une dose quotidienne de 800 UI prendra 3 mois pour élever le taux à 30 nmol/l, 5,5 mois pour élever le taux à 50 nmol/l et près de 9 mois pour atteindre le taux cible de 75 nmol/l.
Il est bien établi que les taux sériques de 25-OHD3 obtenus avec une dose fixe de cholécalciférol oral sont inversement liés au poids corporel ou à l’IMC (17, 18). Ceci n’est pas inattendu puisque les sujets obèses ont des niveaux de 25-OHD3 de base plus faibles que les sujets non obèses. De plus, l’augmentation du taux sérique de 25-OHD3 sera moindre chez les sujets obèses en raison du plus grand volume de distribution dû à l’augmentation marquée de la graisse corporelle. Compte tenu de ces aspects, nous avons ajusté la dose de charge en fonction du poids corporel. Une analyse de régression multivariée a confirmé que l’introduction du facteur « dose par kg de poids corporel » a supprimé la relation entre l’augmentation du taux de 25-OHD3 sérique et le poids corporel. La population étudiée présentait un large éventail de poids corporels et, par conséquent, l’équation est considérée comme valable pour les sujets maigres, normaux et obèses. Cependant, pour le moment, nous déconseillons son utilisation chez les sujets souffrant d’obésité morbide, c’est-à-dire les sujets ayant un IMC >40 kg/m2. L’expérience avec ce sous-groupe est encore trop limitée pour permettre des conclusions fermes.
Les discussions sur les besoins en vitamine D et les apports journaliers ne sont pas nouvelles. Au fil des ans, la dose quotidienne recommandée pour les adultes a progressivement augmenté de 200 à 800 UI, et récemment, des doses de 1000 et même 2000 UI/jour ou plus ont été proposées (19, 20). Comme l’explique Vieth dans une excellente revue sur la supplémentation en vitamine D et sa sécurité, de nombreuses recommandations antérieures à 1997 ne reposaient sur aucune base scientifique, et les recommandations plus récentes sont souvent encore trop faibles (19). On craint souvent la toxicité de la vitamine D, mais cette crainte n’est généralement pas fondée. Tous les cas publiés de toxicité de la vitamine D impliquaient des apports de plus de 40 000 UI/jour pendant une période prolongée, avec des taux sériques de 25-OHD3 dépassant >250 nmol/l. Pour atteindre ces niveaux, des doses quotidiennes de 15 000 UI ou plus pendant plusieurs mois sont nécessaires. La plus faible dose cumulée de cholécalciférol conduisant à des taux de 25-OHD3 toxiques était de 3 600 000 UI administrée en 3 semaines (19). Les doses de charge que nous avons proposées sont 10 à 20 fois inférieures, ce qui est un autre argument pour les considérer comme sûres.
Les données dérivées d’une étude de dose-escalade chez des hommes en bonne santé avec un poids moyen de 85 kg sont intéressantes à comparer avec celles dérivées de la présente méthode (21). Sur la base des réponses du cholécalciférol oral administré à des doses de 0, 1000, 5000 ou 10 000 UI/jour pendant une période de 20 semaines, on a pu calculer qu’une augmentation de l’apport en cholécalciférol d’environ 57 UI/jour est nécessaire pour établir une augmentation de 1 nmol/l de la 25-OHD3 sérique. Appliqué à notre population, et administré pendant 8 semaines, une quantité totale de 57×7×8×50 ou 160 000 UI serait nécessaire pour augmenter la 25-OHD3 sérique de 50 nmol/l chez un sujet de 85 kg. Cela se compare bien aux 170 000 UI nécessaires selon notre modèle de calcul. Les avantages de notre méthode sont qu’elle est applicable à une grande variété de sujets et qu’elle permet un ajustement en fonction du poids corporel. L’effet du poids corporel est considérable : une augmentation de 50 nmol/l chez un sujet de 60 kg nécessitera une dose de charge de 120 000 UI, alors qu’un sujet de 100 kg aura besoin de 200 000 UI.
Dans la présente étude, le cholécalciférol a été administré à des doses de 25 000 UI/semaine. Des doses plus élevées ou une fréquence de dose plus élevée pourraient raccourcir la période de traitement, mais on ne sait pas exactement comment cela affectera la réponse à la 25-OHD3. Il a été démontré que des doses uniques de 50 000 ou 100 000 UI sont sûres et efficaces. Chez des sujets non obèses, ces doses ont permis d’élever le taux sérique de 25-OHD3 à des niveaux maximaux d’environ 15 et 35 nmol/l en 1 à 2 semaines respectivement (9, 22). L’utilisation de ces doses plus élevées peut modifier la pharmacocinétique de la vitamine D3 à tel point qu’un calcul de dose ajusté pourrait être nécessaire. Il existe des preuves que des doses très élevées peuvent saturer les réactions d’hydroxylation, réduisant ainsi l’efficacité à générer de la 25-OHD3 dans une période de temps donnée (23).
Un autre aspect pertinent pour l’évaluation des doses de charge est le débat en cours concernant la bioéquivalence de l’ergocalciférol et du cholécalciférol (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Toutes les études utilisant des bolus uniques ou de brèves périodes de traitement avec des doses relativement élevées de vitamine D indiquent que le cholécalciférol est plus puissant que l’ergocalciférol pour augmenter la 25-OHD3 sérique. Ceci s’applique aussi bien à la voie orale qu’à la voie i.m. (26). On estime que le cholécalciférol est 2 à 3 fois plus puissant que l’ergocalciférol pour augmenter la 25-OHD3 sérique. Cette moindre puissance a été attribuée à une demi-vie plus courte résultant d’une affinité de liaison plus faible avec la protéine de liaison de la vitamine D (24). Contrairement à ces observations, l’ergocalciférol s’est avéré aussi efficace que le cholécalciférol pour maintenir le taux de 25-OHD3 sérique lorsque le traitement était administré pendant une période prolongée, par exemple 3 mois, et à une dose beaucoup plus faible (25). L’importance de la dose peut être la clé pour expliquer la divergence entre les études. Tant que cette question n’est pas entièrement clarifiée, la procédure de calcul de la dose recommandée ne doit être utilisée que pour évaluer la dose de charge de cholécalciférol.
En conclusion, pour une correction rapide de la carence en vitamine D, nous recommandons un régime de dose de charge de cholécalciférol basé sur l’équation : dose (UI)=40×(75-sérum 25-OHD3)×poids corporel. L’équation est basée sur des données provenant de sujets pesant 125 kg ou moins, et ne doit donc pas être utilisée chez des sujets ayant un poids corporel considérablement plus élevé. En outre, il est important de noter que la dose de charge calculée doit être administrée par portions de 25 000 UI/semaine. Des doses plus élevées par semaine ou des fréquences d’administration plus élevées peuvent affecter la pharmacocinétique de la vitamine D3, et nécessitent donc un calcul de dose ajusté.