Cirrhose cryptogénique : Connaissances actuelles et orientations futures

La cirrhose cryptogénique (CC) est le stade terminal d’une maladie chronique du foie dont l’étiologie sous-jacente reste inconnue après que des évaluations cliniques, sérologiques et pathologiques approfondies aient été réalisées. La CC contribue à la morbidité et à la mortalité associées aux maladies du foie dans le monde entier et représente une indication importante et croissante de la transplantation hépatique orthotopique (OLT) aux États-Unis, selon les données de l’Organ Procurement and Transplantation Network (figure 1).1 Le taux de prévalence de la CC variait de 5 % à 30 % chez les patients atteints de cirrhose dans les études antérieures, mais il a diminué pour atteindre un taux estimé à 5 % grâce aux avancées dans le domaine et au développement des tests et de la sérologie de l’hépatite virale, ainsi que d’autres biomarqueurs1.

Pour tenter d’identifier les facteurs causaux possibles, les premières études se sont concentrées sur la description de la prévalence non reconnue des hépatites virales et non virales, y compris les hépatites A, B et C, de l’hépatite auto-immune et de la consommation occulte d’alcool, mais elles se sont déplacées des années plus tard à mesure que les tests et le rendement diagnostique s’amélioraient et que la recherche élucidait d’autres facteurs causaux. Les causes métaboliques, notamment la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le syndrome métabolique, le diabète de type 2 et l’obésité, ont suscité l’intérêt parce qu’elles ont été identifiées plus fréquemment chez les patients atteints de CC par rapport à d’autres étiologies bien décrites (par ex, hépatite virale chronique, cirrhose biliaire primitive, hépatite auto-immune et maladie alcoolique du foie).2, 3

Une évaluation approfondie doit être réalisée avant le diagnostic de CC, y compris un bilan pour l’hépatite virale chronique, les conditions auto-immunes, l’abus d’alcool, l’exposition aux toxines, les maladies vasculaires et des voies biliaires, les causes congénitales et la progression de la NAFLD/NASH. De nombreuses causes de lésions hépatiques chroniques peuvent conduire à une cirrhose et il est important de déterminer la cause spécifique compte tenu des implications dans la prise en charge des patients et des résultats à long terme, y compris la transplantation hépatique (tableau 1). L’évaluation histologique est importante, car un diagnostic tissulaire spécifique peut détecter une maladie avancée cliniquement silencieuse et fournir une évaluation du grade et de la fibrose, fournissant ainsi au clinicien des informations sur la stadification. Chez les personnes identifiées comme souffrant de NAFLD/NASH, une prise en charge agressive des comorbidités métaboliques telles que le diabète sucré de type 2, la dyslipidémie et l’obésité est importante et peut être utile, car aucun traitement ou médicament particulier éprouvé n’a été mis au point pour la stéatose hépatique (tableau 2). Compte tenu d’une proportion accrue de la population actuelle présentant des facteurs de risque de NASH tels que l’obésité et le syndrome métabolique, cette cause sous-jacente doit être suspectée lorsque l’évaluation rend les cliniciens sans causes identifiables malgré la présence d’un syndrome métabolique chez le patient cirrhotique.

Il a été démontré que les patients atteints de NASH et de CC avec des scores faibles du Model for End-Stage Liver Disease ont une progression plus lente dans leur évolution clinique et sont moins susceptibles d’être des receveurs de BTA par rapport à ceux atteints de cirrhose associée au virus de l’hépatite C (O’Leary, 2011).4 Une étude monocentrique visant à évaluer les résultats et la survie à long terme chez ces patients sans greffe a fait état de taux de survie similaires chez les patients atteints de CC par rapport à ceux atteints de cirrhose alcoolique, et la mortalité était principalement influencée par l’âge au moment du diagnostic et la classe de Child4. Par rapport aux patients atteints du virus de l’hépatite C, le carcinome hépatocellulaire est détecté à un stade plus avancé chez les patients atteints de CC, ce qui limite les options thérapeutiques et raccourcit la durée de survie. Cela peut être attribué à l’absence de programmes de surveillance chez les personnes atteintes de CC.6 Par conséquent, l’augmentation de la morbidité et des complications liées au foie chez les personnes atteintes de CC est un problème important pour les cliniciens qui s’occupent de ces patients. Un suivi adéquat, des mesures de dépistage, une gestion des comorbidités et une orientation précoce vers la pré-OLT doivent s’ensuivre pour garantir des soins adéquats aux patients atteints de CC.

L’examen histopathologique de l’explant post-OLT peut aider à identifier des étiologies et des lésions cachées, mais dans près de 50 % à 60 %, la cause reste indéterminée.7, 8 Quelques études ont examiné les résultats cliniques et les résultats de la greffe à long terme après une OLT. Quatre de ces études ont montré une faible prévalence de la maladie récurrente, des résultats favorables et une survie comparable à celle d’autres receveurs.8-11 Cependant, dans une étude réalisée par Álamo et al,12 les taux de rejet chronique et de mortalité postopératoire étaient plus élevés et les taux de survie à 5, 10 et 15 ans étaient inférieurs à ceux d’autres étiologies de BTA. Une autre étude rétrospective a révélé une récurrence plus élevée de CC et de NASH chez les patients ayant subi une OLT, associée à la présence d’un syndrome métabolique, d’une hypertension et de l’utilisation d’insuline.13 Cependant, la possibilité de développer une NASH dans l’allogreffe post-OLT chez une proportion de patients transplantés atteints de CC suggère que cette cause pourrait être la maladie hépatique sous-jacente présentant maintenant une récurrence, bien que la NASH de novo doive également être envisagée. Des études ont démontré que les changements histologiques de la NASH peuvent ne plus être identifiés au moment de la biopsie du foie ou de l’évaluation de l’explant ; ainsi, un nombre significatif de patients atteints de CC peuvent avoir une maladie du foie brûlée (« burnt-out NASH ») une fois que la cirrhose a été établie.9, 13

Des travaux récents sur le rôle des facteurs génétiques et des mécanismes thrombogénétiques et fibrogénétiques dans le développement de la cirrhose sont en cours d’investigation. Une étude dans une population caucasienne atteinte de cirrhose (y compris CC) impliquant des facteurs génétiques thrombophiles a suggéré que PAI-1 4G-4G et MTHFR 677TT pourraient avoir des rôles en tant que facteurs de risque dans le développement de la fibrose hépatique et de la thrombose. Ainsi, la génétique de la cirrhose doit encore être clarifiée en tant que lien possible avec le développement et les résultats spécifiques des patients atteints de CC.14

La maladie cryptogénique du foie reste une condition multifactorielle et hétérogène, un défi pour les cliniciens et les enquêteurs, et mérite des investigations supplémentaires pour décrire sa physiopathologie et son histoire naturelle. La recherche est justifiée pour tenter de définir les facteurs de risque, d’améliorer la caractérisation et de déterminer la relation de cause à effet. Le domaine en pleine évolution de la génétique et des interactions gène-environnement pourrait permettre de déterminer les relations de cause à effet. Davantage de données concernant les résultats et la survie post-OLT sont nécessaires dans différents contextes de population. L’analyse des explants et la réévaluation histopathologique peuvent fournir des indices cliniques permettant de reconsidérer des facteurs de causalité précédemment écartés. Grâce aux nouvelles avancées dans le domaine de l’hépatologie, nous pourrons peut-être élucider cette affection et améliorer la prise en charge des patients affectés, ainsi que les résultats à long terme chez ceux qui subissent une transplantation.