PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
La clévidipine est un inhibiteur des canaux calciques de type L de type dihydropyridine. Les canaux calciques de type L assurent la médiation de l’influx de calcium pendant la dépolarisation dans le muscle lisse artériel. Des expériences menées chez des rats et des chiens anesthésiés montrent que la clévidipine réduit la pression artérielle moyenne en diminuant la résistance vasculaire systémique. La clévidipine ne réduit pas la pression de remplissage cardiaque (précharge), confirmant l’absence d’effets sur les vaisseaux de la capacité veineuse.
Pharmacodynamique
La clévidiprex est titrée en fonction de la réduction souhaitée de la pression artérielle. L’effet de Cleviprex semble atteindre un plateau à environ 25% de la pression systolique de base. La vitesse de perfusion pour laquelle la moitié de l’effet maximal est observée est d’environ 10 mg/heure.
Début de l’effet
Dans la population de patients péri-opératoires, Cleviprex produit une réduction de 4 à 5% de la pression artérielle systolique dans les 2 à 4 minutes après le début d’une perfusion de 0.4 mcg/kg/min de perfusion (environ 1 à 2 mg/h).
Maintien de l’effet
Dans des études allant jusqu’à 72 heures de perfusion continue, il n’y a pas eu de preuve de tolérance ou d’hystérésis.
Décalage de l’effet
Chez la plupart des patients, une récupération complète de la pression artérielle est obtenue en 5 à 15 minutes après l’arrêt de la perfusion.
Dans des études allant jusqu’à 72 heures de perfusion continue, chez des patients qui n’étaient pas transitionnés vers d’autres traitements antihypertenseurs, il a été mis en évidence un certain rebond de l’hypertension après l’arrêt de Cleviprex.
Hémodynamique
Cleviprex entraîne une diminution dose-dépendante de la résistance vasculaire systémique.
Fréquence cardiaque
Une augmentation de la fréquence cardiaque est une réponse normale à la vasodilatation et à la diminution de la pression artérielle ; chez certains patients, ces augmentations de la fréquence cardiaque peuvent être prononcées .
Effets électrophysiologiques
Chez des volontaires sains, la clévidipine ou son principal métabolite acide carboxylique, à des concentrations thérapeutiques et suprathérapeutiques (environ 2,8 fois l’état d’équilibre), n’a pas prolongé la repolarisation cardiaque.
Pharmacocinétique
La clévidipine est rapidement distribuée et métabolisée, ce qui entraîne une demi-vie très courte. La concentration sanguine artérielle de clévidipine diminue selon un schéma multiphasique après la fin de la perfusion. La demi-vie de la phase initiale est d’environ 1 minute et représente 85 à 90 % de l’élimination de la clévidipine. La demi-vie terminale est d’environ 15 minutes.
Distribution
La clévidipine est >99,5% liée aux protéines dans le plasma à 37°C. Le volume de distribution à l’état d’équilibre a été déterminé à 0,17 L/kg dans le sang artériel.
Métabolisme et élimination
La clévidipine est rapidement métabolisée par hydrolyse de la liaison ester, principalement par des estérases dans le sang et les tissus extravasculaires, ce qui rend son élimination peu susceptible d’être affectée par un dysfonctionnement hépatique ou rénal. Les principaux métabolites sont le métabolite acide carboxylique et le formaldéhyde formé par hydrolyse du groupe ester. Le métabolite acide carboxylique est inactif en tant qu’antihypertenseur. Ce métabolite est ensuite métabolisé par glucuronidation ou oxydation en dérivé pyridinique correspondant. La clairance du métabolite primaire de la dihydropyridine est de 0,03 L/h/kg et la demi-vie terminale est d’environ 9 heures.
Les études in vitro montrent que la clévidipine et son métabolite aux concentrations atteintes en pratique clinique n’inhibent ni n’induisent aucune enzyme CYP.
Dans une étude clinique avec de la clévidipine radiomarquée, 83 % du médicament a été excrété dans les urines et les fèces. La fraction principale, 63-74% est excrétée dans l’urine, 7-22% dans les fèces. Plus de 90 % de la radioactivité récupérée est excrétée dans les 72 premières heures du prélèvement.
Etudes cliniques
Hypertension préopératoire
Cleviprex a été évalué dans deux essais multicentriques en double aveugle, randomisés, parallèles, contrôlés par placebo, menés auprès de patients en chirurgie cardiaque : utilisation préopératoire dans ESCAPE-1 (n=105) et utilisation postopératoire dans ESCAPE-2 (n=110). Les patients devaient subir un pontage aorto-coronarien, avec ou sans remplacement valvulaire. L’inclusion dans ESCAPE-1 nécessitait une pression systolique ≥160 mmHg. Dans ESCAPE-2, le critère d’entrée était une pression systolique ≥140 mmHg dans les 4 heures suivant la fin de la chirurgie. La pression artérielle moyenne de départ était de 178/77 mmHg dans ESCAPE -1 et de 150/71 mmHg dans ESCAPE-2. La population des deux études comprenait 27% de femmes et 47% de patients âgés de plus de 65 ans.
Cleviprex a été perfusé dans ESCAPE-1 en préopératoire pendant 30 minutes, jusqu’à l’échec du traitement ou jusqu’à l’induction de l’anesthésie, selon la première éventualité. Cleviprex a été perfusé dans ESCAPE-2 en postopératoire pendant au moins 30 minutes, sauf si un traitement alternatif était nécessaire. La durée maximale de perfusion autorisée dans les études ESCAPE était de 60 minutes.
Dans les deux études, la perfusion de Cleviprex était débutée à une dose de 1 à 2 mg/heure et était augmentée, selon la tolérance, par paliers de doublement toutes les 90 secondes jusqu’à un débit de perfusion de 16 mg/heure afin d’obtenir l’effet hypotenseur souhaité. Aux doses supérieures à 16 mg/heure, les incréments étaient de 7 mg/heure. La vitesse moyenne de perfusion de Cleviprex dans ESCAPE-1 était de 15,3 mg/heure et dans ESCAPE-2 elle était de 5,1 mg/heure. La durée moyenne d’exposition dans les mêmes études ESCAPE était de 30 minutes pour les patients traités par Cleviprex.
Approximativement 4 % des sujets traités par Cleviprex dans ESCAPE-1 et 41 % dans ESCAPE-2 étaient sous vasodilatateurs concomitants pendant les 30 premières minutes d’administration de Cleviprex.
Cleviprex a abaissé la pression artérielle en 2 à 4 minutes. La modification de la pression artérielle systolique sur 30 minutes pour ESCAPE-1 (préopératoire) et ESCAPE-2 (postopératoire) est présentée dans les figures 1 et 2.
Figure 1 : Changement moyen de la pression artérielle systolique (mmHg) pendant la perfusion de 30 minutes, ESCAPE-1 (préopératoire)
Figure 2 : Variation moyenne de la pression artérielle systolique (mmHg) pendant la perfusion de 30 minutes, ESCAPE-2 (postopératoire)
La variation de la fréquence cardiaque sur 30 minutes pour ESCAPE-1 (préopératoire) et ESCAPE-2 (postopératoire) est présentée dans les figures 3 et 4.
Figure 3 : Variation moyenne de la fréquence cardiaque (bpm) pendant la perfusion de 30 minutes, ESCAPE-1 (préopératoire)
Figure 4 : Changement moyen de la fréquence cardiaque (bpm) pendant la perfusion de 30 minutes, ESCAPE-2 (postopératoire)
Dans trois essais cliniques ouverts de phase 3 (ECLIPSE), 1512 patients ont été randomisés pour recevoir Cleviprex, la nitroglycérine (hypertension périopératoire), le nitroprussiate de sodium (hypertension périopératoire) ou la nicardipine (hypertension postopératoire), pour le traitement de l’hypertension en chirurgie cardiaque. L’exposition moyenne dans les études ECLIPSE a été de 8 heures à 4,5 mg/heure pour les 752 patients qui ont été traités avec Cleviprex. Le contrôle de la pression artérielle a été évalué en mesurant l’ampleur et la durée des excursions de la PAS en dehors de la plage cible pré et postopératoire prédéfinie de 75-145 mmHg et de la plage peropératoire prédéfinie de 65-135 mmHg. En général, le contrôle de la pression artérielle était similaire avec les quatre traitements.
Hypertension sévère
Cleviprex a été évalué dans le cadre d’un essai clinique ouvert et non contrôlé (VELOCITY) chez 126 patients présentant une hypertension sévère (PAS >180 mmHg ou pression artérielle diastolique >115 mmHg). La perfusion de Cleviprex a été initiée à 2 mg/heure et augmentée toutes les 3 minutes, doublant jusqu’à une dose maximale de 32 mg/heure selon les besoins pour atteindre une plage de pression artérielle cible préspécifiée dans les 30 minutes (critère d’évaluation principal). La transition vers un traitement antihypertenseur oral a été évaluée jusqu’à 6 heures après l’arrêt de la perfusion de Cleviprex.
L’effet sur la pression artérielle dans cette étude est présenté dans la figure 5. Le débit de perfusion moyen était de 9,5 mg/heure. La durée moyenne d’exposition au Cleviprex a été de 21 heures.
Figure 5 : Pourcentage moyen de changement de la PAS (%) pendant les 30 premières minutes de la perfusion, VELOCITY (hypertension sévère)
Un traitement antihypertenseur oral a été instauré 1 heure avant l’arrêt prévu de la perfusion de Cleviprex. La transition vers un traitement antihypertenseur oral dans les 6 heures suivant l’arrêt de la perfusion de Cleviprex a été réussie chez 91 % (115/126) des patients. Aucun patient n’a vu son traitement antihypertenseur IV réintroduit après la transition vers un traitement oral.
Hypertension essentielle
Cleviprex a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, en simple aveugle, en parallèle sur une perfusion continue de 72 heures chez 61 hypertendus essentiels légers à modérés. La pression artérielle moyenne de départ était de 151/86 mmHg.
Les sujets ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 2, 4, 8 ou 16 mg/heure. Les doses supérieures à 2 mg/heure ont été initiées à 2 mg/heure et augmentées par paliers de 2 fois à intervalles de 3 minutes. La pression artérielle, la fréquence cardiaque et les taux sanguins de clévidipine ont été mesurés pendant la période de perfusion. Les taux sanguins ont été contrôlés 1 heure après l’arrêt de la perfusion. La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été surveillées pendant 8 heures et également 96 heures après la fin de la perfusion. L’effet sur la pression artérielle systolique était lié à la concentration de clévidipine et atteignait un plateau aux concentrations mesurées les plus élevées, l’effet maximal étant estimé à 25 % de la pression artérielle systolique de base. Le débit de perfusion estimé nécessaire pour atteindre la moitié de cet effet maximal était d’environ 10 mg/heure.