Dans les trois semaines qui suivirent sa victoire, les rites de fondation de la Nouvelle Rome furent accomplis, et la ville, très étendue, fut officiellement inaugurée le 11 mai 330. C’était un acte de grande portée historique. Constantinople allait devenir l’une des grandes capitales mondiales, une source de pouvoir impérial et religieux, une ville d’une grande richesse et d’une grande beauté, et la principale ville du monde occidental. Jusqu’à la montée des États maritimes italiens, elle était la première ville de commerce, ainsi que le chef-lieu de ce qui était jusqu’au milieu du 11e siècle la puissance la plus forte et la plus prestigieuse d’Europe.
Le choix de la capitale par Constantin a eu des effets profonds sur les anciens mondes grec et romain. Il a déplacé le centre de pouvoir de l’Empire romain, le déplaçant vers l’est, et a réalisé la première unification durable de la Grèce. Sur le plan culturel, Constantinople a favorisé la fusion des coutumes, de l’art et de l’architecture orientaux et occidentaux. La religion était chrétienne, l’organisation romaine, la langue et les coutumes grecques. Le concept du droit divin des rois, des souverains qui étaient des défenseurs de la foi – par opposition au roi en tant que divin lui-même – y a été développé. Le solidus en or de Constantin a conservé sa valeur et a servi d’étalon monétaire pendant plus de mille ans. Au fil des siècles – l’empire chrétien a duré 1 130 ans – Constantinople, siège de l’empire, devait devenir aussi importante que l’empire lui-même ; à la fin, bien que les territoires se soient pratiquement rétrécis, la capitale a perduré.
Les nouveaux murs de la ville de Constantin triplent la taille de Byzance, qui contient désormais des bâtiments impériaux, comme l’Hippodrome achevé, commencé par Septime Sévère, un immense palais, des salles législatives, plusieurs églises imposantes et des rues décorées de multitudes de statues prises dans les villes rivales. En plus des autres attractions de la capitale, du pain gratuit et la citoyenneté étaient accordés aux colons qui remplissaient les espaces vides au-delà des vieux murs. Il y avait, en outre, un accueil pour les chrétiens, une tolérance des autres croyances et une bienveillance envers les juifs.
Constantinople était aussi un centre ecclésiastique. En 381, elle devient le siège d’un patriarche qui n’a d’égal que l’évêque de Rome ; le patriarche de Constantinople est toujours le chef nominal de l’église orthodoxe. Constantin a inauguré les premiers conciles œcuméniques ; les six premiers se sont tenus à Constantinople ou dans ses environs. Aux 5e et 6e siècles, les empereurs s’efforcent de trouver des moyens de maintenir les monophysites au sein du royaume. Aux 8e et 9e siècles, Constantinople fut le centre de la bataille entre les iconoclastes et les défenseurs des icônes. L’affaire a été réglée par le septième concile œcuménique contre les iconoclastes, mais pas avant que beaucoup de sang ait coulé et que d’innombrables œuvres d’art aient été détruites. Les ailes orientale et occidentale de l’Église s’éloignent de plus en plus et, après des siècles de désaccord doctrinal entre Rome et Constantinople, un schisme se produit au XIe siècle. Le pape a d’abord approuvé le sac de Constantinople en 1204, puis l’a décrié. Diverses tentatives ont été faites pour colmater la brèche face à la menace turque qui pesait sur la ville, mais les forces de division de la suspicion et des divergences doctrinales étaient trop fortes.
À la fin du IVe siècle, les murs de Constantin étaient devenus trop confinés pour la métropole riche et populeuse. Saint Jean Chrysostome, écrivant à la fin de ce siècle, dit que de nombreux nobles avaient 10 à 20 maisons et possédaient 1 à 2 000 esclaves. Les portes étaient souvent en ivoire, les sols étaient en mosaïque ou recouverts de tapis coûteux, et les lits et les divans étaient recouverts de métaux précieux.
La pression démographique de l’intérieur, et la menace barbare de l’extérieur, ont incité à construire des murs plus à l’intérieur des terres, à la pointe de la péninsule. Ces nouvelles murailles du début du Ve siècle, construites sous le règne de Théodose II, sont celles qui subsistent aujourd’hui.
C’est sous le règne de Justinien Ier (527-565) que la Constantinople médiévale atteint son zénith. Au début de ce règne, la population est estimée à environ 500 000 habitants. En 532, une grande partie de la ville fut brûlée et une grande partie de la population tuée au cours de la répression de l’insurrection de Nika, un soulèvement des factions de l’Hippodrome. La reconstruction de la ville ravagée donne à Justinien l’occasion de s’engager dans un programme de constructions magnifiques, dont il reste de nombreux édifices.
En 542, la ville est frappée par une peste qui aurait tué trois habitants sur cinq ; le déclin de Constantinople date de cette catastrophe. Non seulement la capitale, mais l’empire tout entier dépérit, et une lente reprise ne fut visible qu’au IXe siècle. Au cours de cette période, la ville fut fréquemment assiégée – par les Perses et les Avars (626), les Arabes (674 à 678 et de nouveau de 717 à 718), les Bulgares (813 et 913), les Russes (860, 941 et 1043) et un peuple turc errant, les Pechenegs (1090-91). Tous ont échoué.
En 1082, les Vénitiens se sont vu attribuer des quartiers dans la ville même (il y avait un cantonnement antérieur pour les commerçants étrangers à Galata, de l’autre côté de la Corne d’Or) avec des privilèges commerciaux spéciaux. Ils ont été rejoints plus tard par les Pisans, les Amalfitains, les Génois et d’autres. Ces groupes italiens ont rapidement obtenu une mainmise sur le commerce extérieur de la ville – un monopole qui a finalement été brisé par un massacre d’Italiens. Les commerçants italiens ne furent plus autorisés à s’installer à Galata pendant un certain temps.
En 1203, les armées de la quatrième croisade, détournées de leur objectif en Terre sainte, se présentèrent devant Constantinople – soi-disant pour restaurer l’empereur byzantin légitime, Isaac II. Bien que la ville tombe, elle reste sous son propre gouvernement pendant un an. Le 13 avril 1204, cependant, les croisés font irruption dans la ville pour la mettre à sac. Après un massacre général, le pillage se poursuit pendant des années. Les chevaliers croisés installent l’un d’entre eux, Baudouin de Flandre, comme empereur, et les Vénitiens, principaux instigateurs de la croisade, prennent le contrôle de l’église. Alors que les Latins se partagent le reste du royaume, les Byzantins se retranchent de l’autre côté du Bosphore, à Nicée (aujourd’hui İznik) et en Épire (aujourd’hui le nord-ouest de la Grèce). La période de domination latine (1204 à 1261) fut la plus désastreuse de l’histoire de Constantinople. Même les statues de bronze furent fondues pour faire de la monnaie ; tout ce qui avait de la valeur fut pris. Les reliques sacrées furent arrachées des sanctuaires et expédiées dans des établissements religieux d’Europe occidentale.
En 1261, Constantinople fut reprise par Michel VIII (Paléologue), empereur grec de Nicée. Au cours des deux siècles suivants, l’Empire byzantin rétréci, menacé à la fois par l’Occident et par la puissance montante des Turcs ottomans en Asie Mineure, mène une existence précaire. Quelques travaux de construction ont été réalisés à la fin du XIIIe siècle et au début du XIVe siècle, mais la ville est ensuite tombée en décrépitude, pleine de ruines et de terrains abandonnés, contrastant avec la prospérité de Galata, de l’autre côté de la Corne d’Or, qui avait été accordée aux Génois par le souverain byzantin Michel VIII. Lorsque les Turcs ont pénétré en Europe au milieu du XIVe siècle, le sort de Constantinople a été scellé. La défaite des Turcs aux mains de Timur (Tamerlan) en 1402 a retardé cette fin inévitable, mais en 1422, le sultan ottoman de Turquie, Mourad II, a assiégé Constantinople. Cette tentative échoue, pour se répéter 30 ans plus tard. En 1452, un autre sultan ottoman, Mehmed II, procéda au blocus du Bosphore en érigeant une forte forteresse à son point le plus étroit ; cette forteresse, appelée Rumelihisarı, constitue toujours l’un des principaux repères du détroit. Le siège de la ville a commencé en avril 1453. Les Turcs disposaient non seulement d’une supériorité numérique écrasante, mais aussi de canons qui ouvraient des brèches dans les anciens murs. La Corne d’Or était protégée par une chaîne, mais le sultan réussit à faire passer sa flotte par voie terrestre du Bosphore à la Corne d’Or. L’assaut final est donné le 29 mai et, malgré la résistance désespérée des habitants aidés par les Génois, la ville tombe. Le dernier empereur byzantin, Constantin XI (Paléologue), est tué dans la bataille. Pendant trois jours, la ville est abandonnée au pillage et au massacre, après quoi l’ordre est rétabli par le sultan.