Corvert (Fumarate d'ibutilide injectable) : Usages, posologie, effets secondaires, interactions, mise en garde

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

CORVERT injectable prolonge la durée du potentiel d’action dans des myocytes cardiaques adultes isolés et augmente la réfractarité auriculaire et ventriculaire in vivo, c’est-à-dire des effets électrophysiologiques de classe III. Des études de clampage de tension indiquent que CORVERT, à des concentrations nanomolaires, retarde la repolarisation en activant un courant lent entrant (principalement sodique), plutôt qu’en bloquant les courants potassiques sortants, ce qui est le mécanisme par lequel la plupart des autres antiarythmiques de classe III agissent. Ces effets entraînent une prolongation de la durée du potentiel d’action auriculaire et ventriculaire et de la réfractarité, les propriétés électrophysiologiques prédominantes de CORVERT chez l’homme qui sont considérées comme la base de son effet antiarythmique.

Effets électrophysiologiques

CORVERT produit un léger ralentissement de la fréquence sinusale et de la conduction auriculo-ventriculaire. CORVERT ne produit aucun effet cliniquement significatif sur la durée du QRS à des doses intraveineuses allant jusqu’à 0,03 mg/kg administrées sur une période de 10 minutes. Bien qu’il n’y ait pas de relation établie entre la concentration plasmatique et l’effet antiarythmique, CORVERT produit un allongement de l’intervalle QT lié à la dose, qui serait associé à son activité antiarythmique. (Voir MISES EN GARDE pour la relation entre l’allongement de l’intervalle QTc et les arythmies de type torsades de pointes). Dans une étude menée chez des volontaires sains, les perfusions intraveineuses de CORVERT ont entraîné un allongement de l’intervalle QT qui était directement corrélé à la concentration plasmatique d’ibutilide pendant et après des perfusions de 10 minutes et de 8 heures. Une relation concentration/réponse (allongement de l’intervalle QT) abrupte de l’ibutilide a été mise en évidence. L’effet maximal était fonction à la fois de la dose de CORVERT et de la vitesse de perfusion.

Effets hémodynamiques

Une étude de la fonction hémodynamique chez des patients ayant des fractions d’éjection à la fois supérieures et inférieures à 35 % n’a montré aucun effet cliniquement significatif sur le débit cardiaque, la pression artérielle pulmonaire moyenne ou la pression capillaire pulmonaire en coin à des doses de CORVERT allant jusqu’à 0.03 mg/kg.

Pharmacocinétique

Après perfusion intraveineuse, les plasmaconcentrations d’ibutilide diminuent rapidement de manière multiexponentielle. Lapharmacocinétique de l’ibutilideest très variable selon les sujets. L’ibutilide présente une clairance plasmatique systémique élevée qui se rapproche du débit sanguin hépatique (environ 29 ml/min/kg), un volume de distribution à l’état d’équilibre important (environ 11 l/kg) chez les volontaires sains et une liaison protéique minimale (environ 40 %). L’ibutilide est également éliminé rapidement et fortement distribué chez les patients traités pour un flutter auriculaire ou une fibrillation auriculaire. La demi-vie d’élimination est en moyenne d’environ 6 heures (intervalle de 2 à 12 heures). La pharmacocinétique de l’ibutilide est linéaire par rapport à la dose de CORVERT sur une plage de doses allant de 0,01 mg/kg à 0,10 mg/kg. Les énantiomères du fumarate d’ibutilide ont des propriétés pharmacocinétiques similaires entre eux et au fumarate d’ibutilide.

La pharmacocinétique de CORVERT Injection chez les patients atteints de flutter auriculaire ou de fibrillation auriculaire est similaire quel que soit le type d’arythmie, l’âge du patient, le sexe ou l’utilisation concomitante de digoxine, d’inhibiteurs calciques ou de bêtabloquants.

Métabolisme et élimination

Chez des volontaires sains de sexe masculin, environ 82 % d’une dose de 0,01 mg/kg de fumarate d’ibutilide a été excrétée dans les urines (environ 7 % de la dose sous forme d’ibutilide inchangé) et le reste (environ 19 %) a été retrouvé dans les fèces.

Huit métabolites de l’ibutilide ont été détectés dans le profilage métabolique des urines. On pense que ces métabolites sont formés principalement par une oxydationω- suivie d’une β-oxydation séquentielle de la chaîne latérale heptyle de l’ibutilide. Parmi les huit métabolites, seul le métabolite ω-hydroxymétabolite possède des propriétés électrophysiologiques de classe III similaires à celles de libutilide dans un modèle in vitro de myocarde isolé de lapin. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite actif sont toutefois inférieures à 10 % de celles de l’ibutilide.

Études cliniques

Le traitement par fumarate d’ibutilide intraveineux pour la détermination aiguë du flutter/fibrillation auriculaire d’apparition récente a été évalué chez 466 patients participant à deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Les patients souffraient d’arythmie depuis 3 heures à 90 jours, étaient anticoagulés depuis au moins 2 semaines si la fibrillation auriculaire était présente depuis plus de 3 jours, avaient un taux de potassium sérique d’au moins 4,0 mEq/L et un QTc inférieur à 440 msec, et étaient surveillés par télémétrie pendant au moins 24 heures. Les patients ne pouvaient pas prendre d’antiarythmiques de classe I ou d’autres antiarythmiques de classe III (ces derniers devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies avant la perfusion) mais pouvaient prendre des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants ou de la digoxine. Dans un essai, des perfusions uniques de 10 minutes de 0,005 à 0,025 mg/kg ont été testées dans des groupes parallèles (0,3 à 1,5 mg chez une personne de 60 kg). Dans le second essai, on a évalué jusqu’à deux perfusions de fumarate d’ibutilide – la première de 1,0 mg, la seconde administrée 10 minutes après la fin de la première perfusion, soit 0,5 ou 1,0 mg. Dans une troisième étude en double aveugle, 319 patients souffrant de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire depuis 3 heures à 45 jours ont été randomisés pour recevoir des perfusions intraveineuses uniques de 10 minutes de sotalol (1,5 mg/kg) ou de CORVERT (1 mg ou 2 mg). Parmi les patients souffrant de flutter auriculaire, 53% des patients recevant 1 mg de fumarate d’ibutilide et 70% des patients recevant 2 mg de fumarate d’ibutilide se sont convertis, contre 18% des patients recevant du sotalol. Chez les patients présentant une atrialfibrillation, 22% recevant 1 mg de fumarate d’ibutilide et 43% recevant 2 mg de fumarate d’ibutilide se sont convertis, contre 10% des patients recevant du sotalol.

Les patients des essais d’enregistrement étaient hémodynamiquement stables. Les patients présentant des conditions cardiovasculaires spécifiques telles qu’une insuffisance cardiaque symptomatique, un infarctus du myocarde aigu récent et une angine de poitrine étaient exclus.Environ deux tiers présentaient des symptômes cardiovasculaires et la majorité des patients présentaient une hypertrophie de l’auricule gauche, une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, des antécédents de valvulopathie ou des antécédents de fibrillation ou de flutter auriculaire. La cardioversion électrique était autorisée 90 minutes après la fin de la perfusion. Les patients pouvaient recevoir d’autres médicaments antiarythmiques 4 heures après la perfusion.

Les résultats des deux premières études sont présentés dans les tableaux ci-dessous. La conversion du flutter ou de la fibrillation auriculaire s’est généralement produite dans les 30 minutes suivant le début de la perfusion (70 % des patients convertis) et était liée à la dose. La conversion la plus tardive a été observée 90 minutes après le début de la perfusion. La plupart des patients convertis sont restés en rythme sinusal normal pendant 24 heures. La plupart des patients convertis sont restés en rythme sinusal normal pendant 24 heures. Les réponses globales chez ces patients, définies comme l’arrêt des arythmies pendant une durée quelconque pendant ou dans l’heure suivant la perfusion complète de la dose randomisée, étaient de l’ordre de 43 % à 48 % à des doses supérieures à 0,0125 mg/kg (contre 2 % pour le placebo). Les réponses à vingt-quatre heures étaient similaires. Pour ces arythmies auriculaires, l’ibutilide était plus efficace chez les patients présentant un flutter que chez ceux présentant une fibrillation ( ≥ 48 % vs ≤ 40 %).

PERCENTAGE DE PATIENTS QUI ONT CONVERGU (Premier essai)

		Placebo	Ibutilide
		Placebo	0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Les deux	Initialement*	2	12	33	45	48
Les deux	Au bout de 24 heures†	2	12	28	42	43
Flux nerveux auriculaire	Initialement*	0	14	30	58	55
Flux nerveux auriculaire	Au bout de 24 heures†	0	14	30	58	50
Fibrillation auriculaire	Initialement*	5	10	35	32	40
Fibrillation auriculaire	Après 24 heures†	5	10	25	26	35
*Pourcentage de patients qui se sont convertis dans les 70 minutes suivant le début de la perfusion. †Pourcentage de patients qui sont restés en rythme sinusal 24 heures après l’administration.

Pourcentage de patients qui se sont convertis (deuxième essai)

		Placebo	Ibutilide
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Les deux	Initialement*	2	43	44
Les deux	Au bout de 24 heures†	2	34	37
Flutter auriculaire	Initialement*	2	48	63
Flutter auriculaire	Après 24 heures†	2	45	59
Fibrillation auriculaire	Initialement*	2	38	25
Fibrillation auriculaire	Après 24 heures†	2	21	17
*Pourcentage de patients qui se sont convertis dans les 90 minutes suivant le début de la perfusion. †Pourcentage de patients qui sont restés en rythme sinusal 24 heures après l’administration de la dose.

Le nombre de patients qui sont restés en rythme converti au bout de 24 heures était légèrement inférieur à celui des patients qui se sont convertis initialement, mais la différence entre les taux de conversion de l’ibutilide par rapport au placebo était toujours statistiquement significative. Dans le suivi à long terme, environ 40 % de tous les patients sont restés sans récidive, généralement avec un traitement prophylactique chronique, 400 à 500 jours après le traitement aigu, quelle que soit la méthode de conversion.

Les patients dont l’arythmie était d’apparition plus récente avaient un taux de conversion plus élevé. Les taux de réponse étaient de 42 % et 50 % pour les patients présentant une fibrillation/flutter auriculaire depuis moins de 30 jours dans les deux études d’efficacité, contre 16 % et 31 % pour ceux présentant des arythmies plus chroniques.

L’ibutilide était aussi efficace chez les patients de moins et de plus de 65 ans et chez les hommes et les femmes. Les patients de sexe féminin constituaient environ20% des patients dans les études contrôlées.

Post-chirurgie cardiaque

Dans une étude en double aveugle et en groupes parallèles, 302 patients présentant une fibrillation auriculaire (n=201) ou un flutter auriculaire (n=101) survenus 1 à 7 jours après un pontage coronarien ou une chirurgie valvulaire et ayant duré 1 heure à 3 jours ont été randomisés pour recevoir deux perfusions de 10 minutes de placebo, ou0,25, 0,5 ou 1 mg de fumarate d’ibutilide. Parmi les patients souffrant de flutter auriculaire,les taux de conversion à 1,5 heure étaient les suivants : placebo, 4% ; 0,25 mg de fumarate d’ibutilide, 56% ; 0,5 mg de fumarate d’ibutilide, 61% ; et 1 mg de fumarate d’ibutilide, 78%. Parmi les patients présentant une fibrillation auriculaire, les taux de conversion à 1,5 heure étaient les suivants : placebo, 20 % ; fumarate d’ibutilide 0,25 mg, 28 % ; fumarate d’ibutilide 0,5 mg, 42 % et fumarate d’ibutilide 1 mg, 44 %. La majorité des patients (53 % et 72 % dans les groupes recevant 0,5 mg et 1 mg, respectivement) convertis en rythme sinusal sont restés en rythme sinusal pendant 24 heures. Dans cette étude, les patients n’ont pas reçu d’autres médicaments antiarythmiques dans les 24 heures suivant la perfusion de fumarate d’ibutilide.