Craniotabes chez les nouveau-nés normaux : Le signe le plus précoce d’une carence subclinique en vitamine D

Abstract

Contexte : Les craniotabes chez les nouveau-nés par ailleurs normaux ont été considérés comme physiologiques et laissés sans traitement.

Objectif : Notre objectif était d’étudier le rôle de la carence en vitamine D dans le développement des craniotabes chez les nouveau-nés normaux.

Conception et cadre : Le dépistage néonatal des craniotabes a été effectué dans le plus grand établissement obstétrique de Kyoto, au Japon. Une étude de suivi à 1 mois a été menée à l’hôpital universitaire de Kyoto.

Sujets : Un total de 1120 nouveau-nés japonais consécutifs normaux, nés de mai 2006 à avril 2007, ont été inclus dans l’étude.

Mesures principales des résultats : L’incidence des craniotabes a été notée chaque mois. Les nouveau-nés présentant des craniotabes ont été suivis à 1 mois avec des mesures de calcium sérique, de phosphore, de phosphatase alcaline (ALP), de PTH intacte, de 25-OH vitamine D (25-OHD), de calcium urinaire, de phosphore, de créatinine et de radiographies de la main.

Résultats : Le craniotabès était présent chez 246 (22,0%) nouveau-nés, et l’incidence présentait des variations saisonnières évidentes, la plus élevée en avril-mai et la plus faible en novembre. À 1 mois, les nourrissons atteints de craniotabes présentaient un taux sérique d’ALP significativement plus élevé que les nouveau-nés normaux ; 6,9 % d’entre eux présentaient une PTH intacte élevée, supérieure à 60 pg/ml, et 37,3 % avaient une 25-OHD inférieure à 10 ng/ml. Lorsqu’on les analyse séparément selon le mode d’alimentation, 56,9 % des nourrissons allaités présentaient une 25-OHD inférieure à 10 ng/ml, alors qu’aucun des nourrissons nourris au lait maternisé/mixte n’en présentait, et les nourrissons allaités présentaient des taux sériques de PTH et d’ALP significativement plus élevés que les nourrissons nourris au lait maternisé/mixte.

Résumé : Ces résultats suggèrent que le craniotabès chez les nouveau-nés normaux est associé à une carence en vitamine D in utero, et que la carence persiste à 1 mois chez beaucoup d’entre eux, en particulier lorsqu’ils sont allaités.

Le craniotabès est un ramollissement des os du crâne qui est connu pour être associé à une variété de conditions pathologiques, y compris le rachitisme, l’hypervitaminose A, l’ostéogenèse imparfaite, l’hydrocéphalie ou la syphilis congénitale. D’autre part, les craniotabes chez des nouveau-nés par ailleurs normaux ont été largement considérés comme un état physiologique ne nécessitant pas de traitement (1, 2). En fait, Medline Plus de la National Library of Medicine et du National Institute of Health des États-Unis ne recommande aucun test ou traitement pour les craniotabes chez les nouveau-nés normaux (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001591.htm). Cela s’explique en partie par le fait que l’affection se retrouve chez un pourcentage considérable de nouveau-nés par ailleurs normaux, jusqu’à 30 %, et qu’elle est généralement autolimitée, guérissant en 2 à 3 mois (1). En outre, des études antérieures à petite échelle n’ont pas réussi à mettre en évidence un taux sérique de 25-OH vitamine D (25-OHD) plus faible chez les mères de nouveau-nés avec craniotabes par rapport à celui des mères de nouveau-nés sans craniotabes (3). A l’heure actuelle, une altération subtile du métabolisme calcique ou une compression physique due à un engagement précoce a été postulée comme causes de ce craniotabes « bénin » (1).

Cependant, étant donné les résultats de rapports récents montrant la forte incidence de la carence en vitamine D chez les femmes enceintes (4-8), une incidence plus élevée de craniotabes chez les nouveau-nés normaux ne signifie pas nécessairement que cette condition est physiologique. En outre, il existe désormais des preuves irréfutables qu’une carence transitoire en vitamine D in utero ou pendant la petite enfance pourrait entraîner un risque accru de diabète de type 1 pendant l’enfance ou une diminution de la masse osseuse plus tard dans la vie (9, 10). Des risques accrus sont également suggérés pour d’autres troubles tels que l’asthme infantile (11), les infections des voies respiratoires inférieures pendant la petite enfance (12), ou même la schizophrénie (13). Si les craniotabes chez les nouveau-nés normaux reflètent une légère carence en vitamine D in utero, et si cette condition persiste plus longtemps dans la petite enfance, elle pourrait conduire à une variété de problèmes de santé plus tard dans la vie.

Dans cette étude, pour répondre à la question de savoir si les craniotabes chez les nouveau-nés normaux sont vraiment une condition bénigne ne nécessitant aucune attention, nous avons systématiquement dépisté 1120 nouveau-nés normaux consécutifs nés dans un seul hôpital de Kyoto, au Japon, pour des signes de craniotabes. Le Japon est un pays dans lequel la supplémentation systématique en vitamine D n’est pas pratiquée, ni pour les femmes enceintes, ni pour les nourrissons allaités. La plupart des produits alimentaires ne sont pas enrichis en vitamine D, à l’exception de quelques articles, notamment les préparations pour nourrissons. Nous avons émis l’hypothèse que si les craniotabes chez les nouveau-nés normaux reflètent réellement une carence en vitamine D in utero, leur incidence devrait être affectée par le mois de la naissance, comme c’est le cas pour d’autres symptômes causés par une carence en vitamine D ; par conséquent, nous avons d’abord analysé la variation saisonnière de l’incidence des craniotabes. Les effets de diverses autres conditions maternelles et fœtales ont également été analysés. Les nouveau-nés présentant des craniotabes ont ensuite été suivis à 1 mois pour examiner leur statut postnatal en matière de vitamine D et de métabolisme calcique, en mettant l’accent sur la relation avec la méthode d’alimentation : allaitement maternel ou lait maternisé/alimentation mixte.

Sujets et méthodes

Sujets de l’étude

Avec le consentement éclairé, 1120 nouveau-nés japonais consécutifs et normaux nés à l’hôpital Adachi de mai 2006 à avril 2007 ont été inscrits à l’étude. L’hôpital est situé à Kyoto (latitude 35,018° nord, population ∼1 470 000) dans le Japon continental, qui compte 4 446,9 heures de lumière du jour par an. L’hôpital est le plus grand établissement obstétrical de la ville, s’occupant des accouchements de femmes japonaises de classe moyenne pour la plupart. Les nouveau-nés prématurés dont le poids à la naissance était inférieur à 2000 g, ou ceux qui nécessitaient une assistance médicale telle que l’administration de liquide par voie intraveineuse ou l’utilisation de médicaments supplémentaires pour maintenir leur homéostasie ont été exclus de l’étude. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’examen institutionnel de l’hôpital Adachi.

Méthodes

Les nouveau-nés ont été vérifiés pour la présence de craniotabes par un seul pédiatre expert (J.Y.) à l’âge de 5-7 j dans le cadre des examens de sortie de routine. Les craniotabes étaient considérés comme positifs lorsque les os du crâne se pliaient de manière réversible sous la pression des doigts de l’examinateur (« crâne en forme de balle de ping-pong »). L’incidence des craniotabes a ensuite été mise en corrélation avec le mois de naissance afin d’examiner la variation saisonnière. L’influence d’autres facteurs, tels que l’âge maternel à l’accouchement, le nombre de grossesses, le poids à la naissance et le nombre de semaines de grossesse, a également été analysée. Les nouveau-nés présentant des craniotabes ont ensuite été suivis à l’âge d’un mois avec un examen physique effectué par le même pédiatre (J.Y.), et une analyse chimique du sang, y compris le calcium sérique, le phosphore, la phosphatase alcaline (ALP), la PTH intacte, la 25-OHD, une analyse chimique urinaire ponctuelle pour le calcium, le phosphore, la créatinine, et une radiographie de la main pour détecter des signes de rachitisme. La concentration sérique de 25-OHD a été mesurée par le test RIA (25-hydroxyvitamine D 215I-RIA kit ; DiaSorin Inc., Stillwater, MN), et la PTH intacte sérique a été mesurée par le test immuno-chimioluminométrique (ECLusys PTH ; Roche Diagnostics Corp., Basel, Suisse). Toutes les données de laboratoire et radiologiques ont été obtenues à l’hôpital universitaire de Kyoto. L’écrasement de l’extrémité distale du cubitus a été considéré comme le signe le plus précoce du rachitisme. Les radiographies ont été évaluées en aveugle par deux examinateurs (J.Y. et T.Y.) et n’ont été considérées comme positives que lorsque tous deux parvenaient à la même conclusion. Les résultats ont ensuite été analysés séparément en fonction de la méthode d’alimentation, c’est-à-dire l’allaitement maternel ou l’alimentation au lait maternisé/mixte. Lorsque la consommation moyenne de lait maternisé dépassait 40 ml/j, elle était classée comme alimentation mixte. Comme il est éthiquement difficile de prélever des échantillons de sang de nourrissons normaux pour ce projet particulier, les valeurs de calcium, de phosphore et d’ALP accumulées au même moment chez 174 nourrissons normaux âgés de 25 à 45 jours ont été utilisées comme contrôles normaux. En bref, les données ont été extraites du registre total de chimie sanguine obtenu à l’hôpital universitaire de Kyoto, du 1er septembre 2005 au 31 août 2007. Les réactifs et l’analyseur étaient les mêmes que ceux utilisés pour l’étude actuelle. Les critères d’inclusion des nourrissons normaux étaient les mêmes que ceux de l’étude. En outre, les nourrissons ont été exclus lorsqu’ils étaient connus pour avoir des conditions telles que des anomalies congénitales majeures, un métabolisme calcique anormal, des maladies aiguës, des tests de fonction hépatique anormaux ou une hypoalbuminémie qui pourraient affecter le calcium, le phosphore ou l’ALP sériques.

Les analyses statistiques pour la comparaison des moyennes ont été effectuées par le test t non apparié, et les tableaux de fréquence ont été analysés par le test χ2 pour la tendance, les valeurs P inférieures à 0,05 étant considérées comme significatives.

Résultats

Le tableau 1 présente les profils des nouveau-nés inscrits à l’étude. À l’âge de 5 à 7 jours, 246 nouveau-nés (22,0 %) présentaient des craniotabes, qui se trouvaient généralement dans les os pariétaux entourant la suture sagittale. La figure 1 montre l’incidence des craniotabes classés selon le mois de naissance. L’incidence était la plus élevée chez les nouveau-nés en avril-mai et la plus faible chez ceux nés en novembre. Autrement, l’incidence des craniotabes n’était pas significativement liée à l’âge maternel, au nombre de grossesses, au poids de naissance ou aux semaines de grossesse, bien que les nouveau-nés d’âge gestationnel plus précoce et de poids de naissance plus faible aient eu tendance à avoir une incidence plus élevée (tableau 2).

Sur 246 nouveau-nés présentant des craniotabes, 233 ont subi un contrôle à 1 mois. Les craniotabes ont persisté chez 63 (27,0%) des nouveau-nés. La radiographie de la main a révélé les premiers signes de rachitisme chez 68 (29,2 %). Sur les 63 nourrissons présentant des craniotabes, 24 avaient également des signes radiologiques de rachitisme. L’ALP sérique moyenne était significativement plus élevée dans le groupe des craniotabes par rapport aux contrôles normaux, alors qu’il n’y avait pas de différences significatives dans le calcium et le phosphore sériques entre ces groupes (tableau 3). Bien qu’il n’y ait pas de données de contrôles normaux pour la PTH intacte sérique à 1 mois, 16 (6,9 %) du groupe craniotabes ont montré des niveaux de PTH intacte supérieurs à la limite supérieure normale conventionnelle de 60 pg/ml (60 ng/litre). En outre, 87 (37,3 %) du groupe craniotabes présentaient un taux sérique de 25-OHD inférieur à 10 ng/ml (25 nmol/litre). Ces résultats suggèrent que les anomalies métaboliques causées par une carence en vitamine D in utero ont persisté à 1 mois chez un grand nombre des nourrissons chez qui on a découvert des craniotabes à la naissance.

Lorsque les résultats ont été analysés séparément selon la méthode d’alimentation, les différences dans le sérum 25-OHD et la PTH intacte étaient remarquables (Fig. 2). Parmi les nourrissons nourris au sein, 56,9 % présentaient un taux de 25-OHD sérique inférieur à 10 ng/ml (25 nmol/litre), et 17,0 % présentaient un taux de 25-OHD extrêmement bas, inférieur à 5 ng/ml (12,5 nmol/litre). La PTH intacte sérique était élevée à plus de 60 pg/ml (60 ng/litre) chez 15 (9,8 %) des nourrissons allaités. En revanche, aucun des nourrissons nourris au lait maternisé ou mixte ne présentait un taux de 25-OHD inférieur à 10 ng/ml (25 nmol/litre), bien que même dans ce groupe, seuls quelques nourrissons présentaient le taux optimal de 25-OHD proposé de 30 ng/ml (75 nmol/litre) (14, 15). Une PTH intacte élevée de plus de 60 pg/ml (60 ng/litre) n’a été observée que chez un seul (1,25 %) des nourrissons de ce groupe. En comparant ces deux groupes, l’ALP sérique était significativement plus élevée chez les nourrissons nourris au sein (P = 0,0004), tandis que le phosphate sérique et le rapport calcium/créatinine urinaire étaient significativement plus élevés dans le groupe nourri au lait maternisé/mixte (P = 0,0026 et 0,0043, respectivement) (tableau 4). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux de calcium sérique entre ces deux groupes (P = 0,74) ou dans le pourcentage de nourrissons présentant des craniotabes restants ou des modifications radiographiques.

Tous les nourrissons dont le taux sérique de 25-OHD était inférieur à 10 ng/ml (25 nmol/litre) ont ensuite été traités par 0,25 μg/j d’alphacalcidol oral. Le craniotabès était indétectable chez tous après 3-4 semaines.

Discussion

Les craniotabes chez les nouveau-nés par ailleurs normaux ont longtemps été considérés comme un état physiologique sur la base d’études à petite échelle menées dans les années 1980 (1-3) ; cependant, la nette variation saisonnière de l’incidence suggère fortement que l’état est associé à une carence en vitamine D in utero, et la variation saisonnière reflète très probablement le temps d’exposition au soleil des femmes enceintes car l’intensité des UVB à Kyoto a été signalée comme fluctuant parallèlement aux heures du jour (16). En comparant les heures de lumière du jour mensuelles, l’incidence des craniotabes a été influencée par les heures de lumière du jour environ 4 mois avant l’accouchement. À un mois, les nourrissons présentant des craniotabes néonatals présentaient une élévation statistiquement significative de l’ALP sérique par rapport aux témoins normaux, et certains présentaient des signes radiologiques de rachitisme léger, ce qui renforce l’idée que les craniotabes chez les nouveau-nés normaux reflètent une forme légère de rachitisme in utero. Malheureusement, pour des raisons éthiques, les données des contrôles normaux ne proviennent pas du groupe des non craniotabes dans l’étude actuelle. Bien que les contrôles « normaux » aient été soigneusement sélectionnés à partir de l’ensemble des dossiers du même laboratoire clinique et que les saisons d’échantillonnage aient été réparties uniformément sur l’année, ce groupe de contrôle pourrait en fait inclure des nourrissons présentant des craniotabes non détectés à la naissance. Par conséquent, si les nourrissons non porteurs de craniotabes avaient été strictement sélectionnés, la différence d’ALP aurait pu être encore plus importante. Bien que nous ne disposions pas des données réelles sur l’apport en calcium des mères pendant la grossesse, l’apport total en calcium des jeunes femmes japonaises serait relativement faible au printemps-été (17). Par conséquent, les données observées ne semblent pas soutenir l’idée que l’apport en calcium de la mère pendant la grossesse pourrait être responsable des craniotabes néonatals. De même, bien que nous ne disposions pas de données sur la différence dans le moment de l’engagement, il est peu probable que ces facteurs mécaniques présentent une telle variation saisonnière.

Plus important encore, la carence en vitamine D pourrait persister, en particulier chez les nourrissons allaités sans supplémentation en vitamine D. Plus de la moitié des nourrissons nourris au sein et atteints de craniotabes présentaient des taux sériques de 25-OHD inférieurs à 10 ng/ml (25 nmol/litre) à 1 mois. Certains de ces nourrissons présentaient une hyperparathyroïdie secondaire manifeste. Les taux sériques d’ALP des nourrissons atteints de craniotabes étaient élevés par rapport aux témoins normaux, et en moyenne, les nourrissons nourris au sein présentaient une augmentation statistiquement significative de l’ALP et de la PTH intacte par rapport aux nourrissons nourris au lait maternisé ou mixte. La raison pour laquelle nous n’avons pas pu détecter de différence dans le pourcentage de nourrissons présentant des craniotabes restants entre ces groupes est actuellement inconnue. Une explication possible est que la différence de statut en vitamine D entre ces groupes n’était pas assez importante pour détecter la différence dans le temps de guérison. En fait, bien que nous ayons pris la valeur conventionnelle de 10 ng/ml comme seuil pour la vitamine D sérique, certains rapports suggèrent que l’action complète de la vitamine D nécessite une concentration sérique supérieure à 30 ng/ml (75 nmol/litre) (14, 15). Dans ce cas, la plupart des nourrissons des groupes nourris au lait maternisé/mixte sont encore carencés en vitamine D.

La carence en vitamine D a longtemps été considérée comme une maladie du passé ; cependant, récemment, plusieurs études ont signalé une résurgence de la carence en vitamine D, même dans les pays développés (18, 19). Les femmes enceintes seraient à risque de carence en vitamine D (4-8), tout comme les nouveau-nés, en particulier lorsqu’ils sont exclusivement nourris au sein (8, 20).

La carence en vitamine D se manifeste classiquement par des manifestations squelettiques telles que le rachitisme dans l’enfance ou l’ostéomalacie chez l’adulte. En outre, des manifestations extrasquelettiques de la carence en vitamine D, telles que l’hypotonie musculaire, des perturbations de l’immunomodulation conduisant à une incidence accrue de maladies immunologiques comme la sclérose en plaques, le diabète de type 1, ou même certains types de tumeurs malignes comme le cancer colorectal, ont été de plus en plus souvent rapportées chez les adultes présentant une carence en vitamine D (21-24). On a également signalé qu’une carence transitoire en vitamine D pendant la petite enfance pouvait entraîner diverses morbidités postnatales. Hyppönen et al. (9) ont comparé rétrospectivement l’incidence du diabète de type 1 infantile chez les nourrissons avec ou sans supplémentation en vitamine D pendant la petite enfance et ont signalé que l’incidence est élevée, jusqu’à 3 fois, chez les nourrissons sans supplémentation en vitamine D. Javaid et al. (10) ont également signalé que la masse osseuse à l’âge de 9 ans est significativement réduite chez les enfants dont les mères avaient un taux sérique de 25-OHD inférieur pendant la grossesse. Les nourrissons déficients en vitamine D sont également supposés être à risque pour diverses infections microbiennes (12). À cet égard, Liu et al. (25) ont récemment signalé que les récepteurs de type Toll déclenchent une réponse antimicrobienne humaine médiée par la vitamine D et que les sérums des individus afro-américains contenaient une faible teneur en 25-OHD avec des activités antimicrobiennes médiées par la cathélicidine inefficaces. Ces résultats confirment l’importance de la vitamine D dans les réponses innées contre les bactéries intracellulaires, telles que Mycobacterium tuberculosis. Des études épidémiologiques prospectives à grande échelle sont nécessaires pour élucider les effets d’une carence en vitamine D au début de la vie sur l’état de santé ultérieur de nouveau-nés par ailleurs normaux. Jusqu’à ce que l’ensemble du tableau de la carence périnatale en vitamine D soit élucidé, pour des raisons de sécurité, nous suggérons de traiter les nourrissons allaités avec des craniotabes avec de la vitamine D, ou de préférence, de traiter toutes les femmes enceintes avec de la vitamine D.

Remerciements

Nous remercions les nourrissons et leurs tuteurs pour leur participation à l’étude.

Ce travail a été soutenu en partie par une subvention accordée comme Novo-Nordisk Japan Growth Award 2006 (à T.Y.).

Déclaration de divulgation : Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Abréviations

• ALP,

  Alkaline phosphatase;

• 25-OHD,

  25-OH vitamine D.

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