L’histoire se déroule dans le cadre de nombreuses histoires de King : la ville fictive de Castle Rock, dans le Maine. Tourné autour de deux familles locales, le récit est entrecoupé de vignettes de la vie apparemment banale de divers autres résidents. Il n’y a pas de titres de chapitre, mais les pauses entre les passages indiquent quand la narration change de point de vue.
Les Trenton, issus de la classe moyenne, ont récemment déménagé de New York à Castle Rock, emmenant avec eux leur fils de quatre ans, Tad. Vic Trenton découvre que sa femme, Donna, a récemment eu une liaison avec un joueur de tennis nommé Steve Kemp. Au milieu de cette tension domestique, l’agence de publicité de Vic, Ad Worx, fait faillite à cause d’un scandale lié à une céréale appelée Red Razberry Zingers. Vic, et son partenaire commercial Roger Breakstone, sont contraints de se déplacer hors de la ville, laissant Tad et Donna seuls à la maison.
Les cols bleus Cambers, eux, sont des résidents de longue date de Castle Rock. Joe est un mécanicien qui domine et maltraite sa femme, Charity, et leur fils de dix ans, Brett. Charity gagne un lot de 5 000 dollars à la loterie et utilise les gains pour convaincre Joe de l’autoriser à emmener Brett en voyage pour rendre visite à Holly, la sœur de Charity, dans le Connecticut. Joe acquiesce et prévoit secrètement d’utiliser ce temps pour faire un voyage d’agrément à Boston avec son ami et voisin vétérinaire retraité alcoolique, Gary Pervier.
Alors que les Cambers se préparent pour leurs voyages respectifs, leur chien Cujo, un gros Saint-Bernard bon vivant, poursuit un lapin sauvage dans les champs autour de leur maison et insère sa tête dans l’entrée d’une petite grotte calcaire. Une chauve-souris le mord au nez et l’infecte de la rage. Charity et Brett quittent la ville, et pendant leur absence, Cujo tue Gary Pervier, et finalement Joe Camber aussi.
Donna, seule à la maison avec Tad, emmène leur Ford Pinto défaillante chez les Camber pour la faire réparer. La voiture tombe en panne dans le dooryard des Camber, et alors que Donna tente de trouver Joe, Cujo apparaît et l’attaque. Elle remonte dans la voiture alors que Cujo commence à attaquer. Donna et Tad sont piégés dans leur véhicule, dont l’intérieur devient de plus en plus chaud sous le soleil d’été. Lors d’une tentative d’évasion, Donna est mordue au ventre et à la jambe, mais elle parvient à survivre et à remonter dans la voiture. Elle prévoit de courir vers la maison mais abandonne l’idée car elle craint que la porte soit verrouillée et qu’elle soit par la suite tuée par Cujo, laissant son fils seul.
Vic retourne à Castle Rock après plusieurs tentatives infructueuses de contacter Donna et apprend de la police que Steve Kemp, l’homme avec qui Donna avait une liaison, est soupçonné d’avoir saccagé sa maison et peut-être d’avoir enlevé Donna et Tad. Pour explorer toutes les pistes, la police de l’Etat envoie le shérif de Castle Rock, George Bannerman, chez les Cambers, mais Cujo l’attaque et le tue. Donna, après avoir assisté à l’attaque et réalisé que Tad risque de mourir de déshydratation, se bat contre Cujo et le tue. Vic arrive sur les lieux avec les autorités peu après, mais Tad est déjà mort de déshydratation et de coup de chaleur. Donna est emmenée d’urgence à l’hôpital, et la tête de Cujo est retirée pour une biopsie visant à vérifier la présence de la rage avant l’incinération de sa dépouille.
Le roman se termine plusieurs mois plus tard, les familles Trenton et Camber essayant de passer à autre chose. Donna a terminé son traitement contre la rage et son mariage avec Vic a survécu. Charity offre à Brett un nouveau chiot vacciné, nommé Willie. Un post-scriptum indique que le trou dans lequel Cujo a poursuivi le lapin n’a pas été découvert. Il rappelle également au lecteur que Cujo était un bon chien qui a toujours essayé de rendre ses maîtres heureux, mais que les ravages de la rage l’ont poussé à la violence.