Les recherches du Dr Dunbar au sein de la Direction de la biologie translationnelle des cellules souches (TSCBB) s’étendent des études fondamentales en laboratoire aux essais cliniques pionniers axés sur la biologie des cellules souches et l’hématopoïèse – le développement et la différenciation des cellules souches de la moelle osseuse en plusieurs types de cellules sanguines. L’hématopoïèse se produit tout au long de la vie, et un dysfonctionnement de ces processus peut être associé à une faible numération sanguine, comme dans l’anémie aplastique ou la leucémie. Une grande partie de la recherche au sein du TSCBB se concentre sur la compréhension du processus d’hématopoïèse tel qu’il se déroule dans l’organisme, en utilisant des technologies moléculaires de pointe telles que le code-barres génétique et les analyses de l’expression génétique d’une seule cellule pour comprendre l' »arbre généalogique » reliant les cellules souches à leurs cellules filles et finalement aux cellules sanguines matures en circulation. Pendant plus de vingt-cinq ans, le groupe de recherche du Dr Dunbar a utilisé le modèle de transplantation du macaque rhésus pour étudier l’hématopoïèse, avec une pertinence unique pour comprendre l’hématopoïèse humaine. Ces études ont permis de mieux comprendre la fréquence, la durée de vie, le vieillissement, la localisation géographique et la différenciation des cellules souches. Récemment, cette approche de recherche a donné la première preuve directe de l’auto-renouvellement et de la persistance à long terme des cellules tueuses naturelles matures, une population cellulaire mal comprise capable de combattre le cancer et les infections virales, avec une pertinence pour le maintien de la mémoire des cellules NK.
Le TSCBB est également engagé dans la conception et l’optimisation de méthodes pour modifier ou corriger génétiquement les cellules souches hématopoïétiques, avec une traduction directe dans les thérapies géniques humaines. Le groupe de recherche s’est attaché à comprendre et à améliorer la sécurité et l’efficacité d’une variété de vecteurs de transfert de gènes qui s’intègrent dans le génome des cellules souches hématopoïétiques, y compris les rétrovirus murins, les rétrovirus aviaires et les lentivirus. Ces études translationnelles ont fourni des informations essentielles pour améliorer les thérapies géniques cliniques ciblant les maladies du sang telles que les immunodéficiences héréditaires et l’anémie falciforme. Plus récemment, le groupe s’est concentré sur les technologies d’édition de gènes, telles que CRISPR/Cas9, pour corriger ou modifier le génome au niveau de cibles génétiques spécifiques avec des progrès rapides, en créant des modèles de vieillissement des cellules souches hématopoïétiques humaines et en utilisant l’édition de gènes pour surmonter les toxicités potentielles des cellules CAR-T dirigées contre la leucémie.
Le TSCBB s’est également concentré sur d’autres types de cellules souches, en particulier les cellules souches pluripotentes induites (iPSC), en utilisant des technologies permettant de transformer tout type de cellule adulte en cellules souches très primitives capables de régénérer tous types de tissus et d’organes. Le groupe de recherche de Dunbar a été le premier à créer des iPSC de macaque rhésus, et a continué à utiliser le modèle iPSC de macaque rhésus pour développer des approches sûres et efficaces pour la régénération des tissus et des organes. Les directions de recherche actives comprennent le test de la régénération cardiaque in vivo à partir d’iPSC de macaque rhésus après un infarctus du myocarde.
En collaboration avec d’autres chercheurs du NHLBI, le Dr Dunbar et son groupe ont mené des tentatives pionnières pour stimuler les cellules souches hématopoïétiques humaines in vivo, plus particulièrement chez les patients atteints d’anémie aplastique réfractaire grave. Le médicament oral à petite molécule eltrombopag s’est avéré améliorer les numérations sanguines chez les patients atteints de cette maladie dans environ 50% des cas, et cet essai du NHLBI a abouti à la première approbation par la FDA d’un nouveau médicament pour traiter l’anémie aplastique depuis plus de 30 ans.
- NHLBI Orloff Award 2015 : Cynthia Dunbar
- NCBI Publications PubMed : Dunbar CE