Surveillance de l’étude
L’essai a été mené et surveillé conformément à la Déclaration d’Helsinki, aux directives de bonnes pratiques cliniques, et est rapporté avec fidélité au protocole et au plan d’analyse statistique inclus dans le protocole14 disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org. Le Health Research Council of New Zealand a financé l’essai, y compris le remboursement de Quitline, qui a été engagé pour recruter les participants. La cytisine a été fournie gratuitement par le fabricant, Sopharma. Le conseil de recherche, Sopharma et Extab Corporation n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’essai, la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données, ni dans la rédaction du rapport pour publication. Le protocole a été approuvé par le Comité d’éthique multirégional de Nouvelle-Zélande et le Comité permanent des essais thérapeutiques. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé oral. Tous les auteurs ont participé à la conception et à la réalisation de l’essai et à la rédaction du manuscrit. Le premier et le deuxième auteur ont supervisé la conduite de l’étude, le septième auteur a effectué toutes les analyses statistiques et le premier auteur a supervisé la rédaction du manuscrit.
Participants
Cet essai de non-infériorité, randomisé, contrôlé et en groupes parallèles a été mené en Nouvelle-Zélande.14 La première randomisation a été effectuée le 29 mars 2011 et le dernier suivi a eu lieu le 4 février 2013. Les fumeurs ont été recrutés par le biais de la ligne nationale d’aide à l’arrêt du tabac de Nouvelle-Zélande. Pour être inclus dans l’étude, les participants devaient être âgés d’au moins 18 ans, être des fumeurs quotidiens et être motivés pour arrêter de fumer. Les participants potentiels étaient exclus s’ils étaient enceintes ou allaitaient, prenaient des médicaments pour arrêter de fumer, étaient inscrits dans un autre programme ou étude d’arrêt du tabac, avaient un phéochromocytome autodéclaré, avaient une pression artérielle systolique supérieure à 150 mm Hg, une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg, ou les deux, étaient schizophrènes, ou avaient eu un événement cardiovasculaire autodéclaré dans les 2 semaines précédant l’inscription à l’étude.
Randomisation
Les participants éligibles qui avaient appelé la ligne d’aide à l’arrêt du tabac ont été répartis au hasard, par ordinateur, entre un traitement de substitution à la nicotine ou la cytisine dans un rapport de 1:1. La randomisation a été stratifiée avec l’utilisation de la minimisation en fonction du sexe, de l’ethnie (Maori, insulaire du Pacifique, ou non-Maori et non insulaire du Pacifique), et de la dépendance à la cigarette, qui a été déterminée au moyen du test de Fagerström sur la dépendance à la cigarette, dans lequel les fumeurs ont été affectés à l’un des deux groupes : ceux dont le score était de 5 ou moins, indiquant une dépendance plus faible, et ceux dont le score était supérieur à 5, indiquant une plus grande dépendance15,16. Les participants et les chercheurs qui recueillaient les données sur les résultats étaient au courant de l’allocation des traitements.
Procédures
Tous les participants se sont vus proposer un soutien comportemental téléphonique de faible intensité (en moyenne trois appels de 10 à 15 minutes chacun par des conseillers de la Quitline sur une période de 8 semaines). Les participants assignés à la thérapie de remplacement de la nicotine ont reçu des bons de Quitline échangeables dans des pharmacies communautaires contre des patchs à la nicotine (doses de 7 mg, 14 mg ou 21 mg) et des gommes (2 mg ou 4 mg) ou des pastilles (1 mg ou 2 mg) ou à la fois des gommes et des pastilles, au coût de 3 dollars néo-zélandais pour un approvisionnement de 8 semaines de chaque article (l’équivalent de 2 euros ou environ 2,50 dollars américains). Le type et la puissance de la thérapie de remplacement de la nicotine ont été déterminés par les conseillers de la Quitline, conformément aux directives nationales sur le sevrage tabagique17 et aux préférences des participants. Le groupe cytisine a reçu une cure de 25 jours de comprimés par courrier et a été invité à réduire son tabagisme à son propre rythme pendant les 4 premiers jours du traitement de façon à ne plus fumer du tout au 5e jour (c’est-à-dire sa « date d’arrêt »). Les participants ont suivi le schéma posologique recommandé par le fabricant : du 1er au 3e jour, un comprimé toutes les 2 heures pendant la journée (jusqu’à six comprimés par jour) ; du 4e au 12e jour, un comprimé toutes les 2,5 heures (jusqu’à cinq comprimés par jour) ; du 13e au 16e jour, un comprimé toutes les 3 heures (jusqu’à quatre comprimés par jour) ; du 17e au 20e jour, un comprimé toutes les 4 à 5 heures (trois comprimés par jour) ; et du 21e au 25e jour, un comprimé toutes les 6 heures (deux comprimés par jour). Les participants du groupe cytisine ont également reçu les bons pour la thérapie de remplacement de la nicotine envoyés aux participants du groupe thérapie de remplacement de la nicotine. On leur a demandé de prendre les comprimés de cytisine pendant 25 jours. S’ils n’avaient pas arrêté de fumer à ce moment-là, ou s’ils avaient besoin d’un soutien continu pour s’abstenir de fumer après cette période, ils devaient échanger les bons contre une thérapie de remplacement de la nicotine.
Au début de l’étude, des données ont été recueillies sur les données démographiques, les antécédents de tabagisme, les médicaments concomitants, la motivation à arrêter de fumer (avec un score de 1 indiquant une très faible motivation et un score de 5 indiquant une très forte motivation), les symptômes de sevrage et l’envie de fumer (tous deux évalués à l’aide de l’échelle de l’humeur et des symptômes physiques, les symptômes étant notés sur une échelle de 1 à 5, 1 indiquant aucun et 5 le plus grave, et l’envie de fumer évaluée sur une échelle de 0 à 10, les scores les plus élevés indiquant une plus grande force de l’envie de fumer et une plus grande durée de ces envies),18 la consommation d’alcool (évaluée à l’aide de l’Alcohol Use Disorders Identification Test , sur une échelle de 0 à 12, les scores les plus élevés indiquant un plus grand risque de dépendance à l’alcool),19 et la satisfaction à l’égard du tabac (évaluée à l’aide du Cigarette Evaluation Questionnaire modifié, qui comprend 12 sous-échelles ; dans chaque sous-échelle, un score de 1 indiquait une satisfaction nulle et un score de 7 indiquait une satisfaction extrême).20
Le résultat primaire était l’abstinence continue de fumer (abstinence autodéclarée depuis le jour de l’arrêt du tabac, avec une tolérance pour la consommation d’un total de cinq cigarettes ou moins,21 y compris au cours des 7 jours précédents) 1 mois après le jour de l’arrêt du tabac. Les résultats secondaires évalués à une semaine et à un, deux et six mois après le jour de l’arrêt étaient l’observance du traitement (nombre total de comprimés de cytisine pris ou type, puissance et quantité de substituts nicotiniques utilisés), la consommation d’alcool19, la motivation à arrêter de fumer, les symptômes du sevrage tabagique ; la force des envies de fumer et la durée de ces envies18 ; la prévalence ponctuelle sur 7 jours de l’abstinence (pas de cigarettes, pas une seule bouffée, au cours des 7 derniers jours)21 ; l’abstinence continue ; la satisfaction à l’égard du tabagisme20 ; les médicaments concomitants ; et, si l’on fume encore, la date de reprise du tabagisme quotidien et le nombre de cigarettes fumées par jour. Les événements indésirables signalés par les participants ont été enregistrés lors de chaque appel de suivi, codés selon la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, dixième révision, modification australienne, et classés par un médecin comme non graves ou graves (définis comme décès, mise en danger du pronostic vital, hospitalisation ou autres événements importants sur le plan médical) et selon leur gravité (légère – conscience de l’événement mais facilement tolérée ; modérée – gêne suffisamment importante pour causer une certaine interférence avec l’activité habituelle ; ou grave – incapacité de mener l’activité habituelle). Tous les événements indésirables ont été examinés par un comité indépendant de surveillance et de sécurité des données. A 1 semaine et 1 mois, nous avons également demandé aux participants du groupe cytisine s’ils recommanderaient la cytisine comme aide à l’arrêt du tabac.
Analyse statistique
Pour notre échantillon de 1310 personnes (655 par groupe), nous avons supposé une perte de 20% au suivi et une puissance de 90% au niveau de signification unilatéral de 0,025 (l’équivalent d’un niveau de signification bilatéral de 0,05) pour détecter une différence de 5% dans les taux d’arrêt à 1 mois entre les groupes. Le taux d’abandon à 1 mois dans le groupe cytisine a été supposé être de 55 %, à mi-chemin entre l’estimation de 60 % pour la varénicline8 et de 50 % pour la thérapie de remplacement de la nicotine.22 Une marge de non-infériorité de différence entre les proportions des groupes a été fixée à 5 %.
Les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS, version 9.3 (SAS Institute), et ont été guidées par un plan préspécifié. La non-infériorité pour le résultat primaire a été évaluée en observant si la limite inférieure des intervalles de confiance bilatéraux à 95% pour la différence de risque dans les taux d’abandon entre les groupes était supérieure à la limite de non-infériorité de -5. Les analyses primaires ont été effectuées en intention de traiter (les participants pour lesquels les résultats étaient manquants ont été considérés comme des fumeurs). Dans le cas où la non-infériorité était évidente, l’évaluation pour savoir si la cytisine avait une efficacité supérieure à celle de la thérapie de remplacement de la nicotine a été réalisée selon la même approche mais a été comparée à une différence nulle. Les analyses per-protocole ont exclu les participants pour lesquels des données manquaient à 1 mois ou qui présentaient des violations majeures du protocole (par exemple, décès, grossesse, retrait de l’étude, perte de suivi ou non-conformité). L’observance dans le groupe cytisine était définie comme le fait d’avoir pris 80 % ou plus du nombre requis de comprimés dans le mois suivant la date d’arrêt (c’est-à-dire 80 comprimés ou plus). L’observance dans le groupe thérapie de remplacement de la nicotine a été définie comme le fait d’avoir utilisé une thérapie de remplacement de la nicotine 1 semaine et 1 mois après la date d’arrêt. Les participants ayant des données manquantes ont été considérés comme n’ayant pas respecté le régime de l’étude. Une analyse complète des cas a également été entreprise, et les taux d’abandon, le risque relatif, la différence de risque et le nombre nécessaire pour traiter ont été calculés. Les groupes de traitement ont été comparés à l’aide de tests de chi carré et de modèles de régression logistique non ajustés et ajustés (ajustant les facteurs de minimisation et l’éducation).
Dans des analyses de sous-groupes préspécifiées, la cohérence des effets a été évaluée à l’aide de tests d’hétérogénéité pour le résultat primaire en fonction de l’ethnicité (Maori vs. non-Maori), l’âge (<40 ans vs ≥40 ans), le sexe et le niveau d’éducation (<12 ans de scolarité ou sans qualification vs ≥12 ans de scolarité), le type de cigarettes fumées (fabriquées en usine uniquement, roulées à la main uniquement ou fabriquées en usine et roulées à la main) et le score AUDIT-C de départ (élevé vs faible). Des analyses de sous-groupes post hoc pour le résultat primaire ont été effectuées en fonction du niveau de dépendance à la cigarette au départ et de l’utilisation d’un traitement de substitution à la nicotine au cours des 12 mois précédents. L’évolution dans le temps des symptômes de sevrage tabagique (pour les abstinents), du score AUDIT-C et du nombre de cigarettes fumées par jour a été évaluée à l’aide de modèles mixtes à mesures répétées ajustés sur la valeur initiale. Les courbes de Kaplan-Meier, le test du log rank et l’analyse de régression des risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour mesurer le délai avant la première déchéance à partir de la date d’arrêt (retour au tabagisme quotidien).