En 1990, DB Sweeney jouait le rôle de Treplev dans l’adaptation contemporaine de Jeff Cohen du classique d’Anton Tchekhov, La Mouette, dans un minuscule théâtre Off Off Broadway (le RAPP Arts Center) dans le quartier d’Alphabet City à New York, ravagé par la drogue. Sa co-star était une Laura Linney, alors inconnue, qui faisait ses débuts sur scène à New York dans le rôle de Nina. Le New York Times a qualifié la performance de Sweeney d' »audacieuse et excitante ».
Sweeney a joué dans les séries télévisées The Edge of Night et Spenser : For Hire. Au cinéma, il a joué le rôle de Jackie Willow, un soldat de l’ère du Vietnam, dans Gardens of Stone (1987) de Francis Ford Coppola, le navigateur 1st Lt. Phil Lowenthal dans Memphis Belle (1990), et Travis Walton dans Fire in the Sky (1993). Il a également joué le rôle de l’ancien joueur de hockey sur glace Doug Dorsey dans The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson dans Eight Men Out (1988), et Dish Boggett dans Lonesome Dove (1989).
Il a été un membre régulier du casting de C-16 de 1997 à 1998.
Après avoir prêté sa voix à Iguanodon Aladar dans le film d’animation par ordinateur Disney Dinosaur (2000), Sweeney a joué dans Life as We Know It en tant que Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney a joué en guest-star dans diverses séries télévisées, notamment House (2006) dans le rôle de Crandall, un ex-bandmate du Dr Gregory House ; Jericho dans le rôle de John Goetz, employé d’un entrepreneur militaire privé (2006-2008) ; Castle dans le rôle d’un détective de Los Angeles (2011), etc. Il a joué le rôle de l’agent spécial du FBI Morris dans The Closer et Major Crimes. Il a également eu des rôles récurrents comme le marshal américain Sam Kassmeyer, assigné à la protection de Haley et Jack Hotchner dans Esprits criminels (2009) ; comme Peter Emory dans la saison 1 de Crash (2008) ; et comme Carter dans The Event (2010).
Il est actuellement le voix-off de OWN : Oprah Winfrey Network, et son grand nombre de voix-off comprend trois saisons de Beyond the Glory de Fox Sports Net et Ice Pilots de National Geographic Television. Ses campagnes publicitaires passées incluent Bud Light, les voitures Lincoln, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball et Coca-Cola.
Sweeney joue le capitaine John Trent dans la série web d’horreur Universal Dead. Fin juin 2010, il a été annoncé que Universal Dead serait transformé en long métrage.
Soutien de l’armée américaine, Sweeney a fondé un site web, lettersfromhollywood.army.mil, pour faire parvenir des messages de soutien aux militaires en service actif ou à la retraite. Il s’est rendu à plusieurs reprises au Moyen-Orient et en Europe pour rendre visite à des membres des forces armées. Le 4 mai 2008, Sweeney a volé avec l’escadron d’hélicoptères HMM-364, « The World Famous Purple Foxes », dans un CH-46E alors qu’il se trouvait en Irak pour rendre visite aux militaires et promouvoir son nouveau film, Two Tickets to Paradise.
En 2012, Sweeney a prêté sa voix à l’Avatar adulte Aang dans The Legend of Korra, la série qui fait suite à Avatar : The Last Airbender. Il est actuellement le narrateur de la série de télé-réalité Mountain Men.
.