Avant les expositions, le thérapeute aide les patients à identifier les situations qu’ils évitent ainsi que les comportements subtils (c’est-à-dire les comportements de sécurité) dans lesquels ils s’engagent pour soulager leur détresse. On pense généralement que les individus développent des peurs spécifiques en raison d’un conditionnement qui se produit dans un contexte particulier ; à leur tour, ces peurs se généralisent à d’autres contextes. L’individu a tendance à éviter la situation redoutée parce qu’il croit à tort qu’elle est dangereuse ou impossible à gérer. L’évitement est supposé maintenir la peur ainsi que cette fausse croyance. Au cours de la thérapie d’exposition, les patients entrent systématiquement dans des situations anxiogènes jusqu’à ce qu’il y ait une réduction significative de la réponse anxieuse en raison de l’apprentissage par extinction.4 En outre, les expositions servent d’expériences comportementales visant à tester la validité des cognitions inadaptées et des résultats redoutés. En modifiant ces cognitions inadaptées, la détresse émotionnelle et l’engagement dans des comportements inadaptés diminueront, et l’individu pourra apprendre un nouveau souvenir sûr associé au stimulus ou au contexte précédemment craint.
Malgré l’efficacité supérieure de la TCC, la marge d’amélioration reste considérable.5 Les chercheurs ont complété la TCC par des pharmacothérapies réduisant l’anxiété, car certaines personnes ne s’améliorent pas – ou suffisamment – avec l’exposition seule. Les chercheurs ont complété la TCC par des pharmacothérapies anxiolytiques, car certaines personnes ne s’améliorent pas – ou pas suffisamment – avec l’exposition seule. De plus, ces stratégies d’augmentation peuvent entraîner des résultats de traitement moins bons, car les personnes peuvent attribuer les gains du traitement aux médicaments plutôt qu’à leurs propres efforts, ce qui mine l’auto-efficacité. Des approches plus récentes se sont concentrées sur le renforcement de l’enseignement de la TCC, en utilisant une pharmacothérapie qui affecte la neurobiologie impliquée dans les processus d’extinction de la peur.6 Cette approche vise à renforcer les processus de mémoire sous-jacents à l’extinction.
D-Cycloserine comme adjuvant au traitement
L’extinction de la peur est un domaine de recherche primordial dans la littérature sur l’anxiété, car les chercheurs continuent d’étudier des moyens nouveaux et efficaces de réduire la saillance des souvenirs pénibles et de les remplacer par des souvenirs plus neutres. L’une de ces voies, le récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) de l’amygdale basolatérale, est connue pour jouer un rôle important dans le contrôle de la plasticité neuronale et de la mémoire. Des recherches récentes suggèrent que l’activité du NMDA est un médiateur de l’extinction de la peur.7 Ainsi, il a été démontré qu’un composé connu sous le nom de d-cyclosérine (DCS) augmente l’apprentissage de l’extinction en servant d’agoniste partiel du NMDA.8
Comme le DCS a longtemps été utilisé comme médicament antibiotique pour traiter la tuberculose à des doses élevées pendant une période prolongée, il peut être administré en toute sécurité comme stimulant cognitif dans les thérapies d’exposition pour les troubles anxieux à des doses beaucoup plus faibles pendant une période beaucoup plus courte. En conséquence, un vaste ensemble de recherches se concentre sur la traduction des résultats précliniques des neurosciences de base sur le DCS en essais cliniques avec des humains diagnostiqués avec un large éventail de troubles anxieux.3
Efficacité du DCS
Le premier essai humain du DCS comme stratégie d’augmentation de l’exposition chez les patients souffrant d’anxiété a donné des résultats prometteurs.9 Les effets d’une dose unique de DCS prise avant les séances d’exposition par des patients souffrant d’acrophobie ont été examinés. Les résultats ont révélé que le DCS a significativement amélioré l’apprentissage de l’extinction après les 2 sessions de traitement aigu et après 3 mois de suivi. Les patients assignés aléatoirement à la condition DCS ont par la suite rapporté moins d’évitement des hauteurs dans leurs activités quotidiennes après la fin de l’étude. Par conséquent, la SCD semble améliorer la mémoire des expériences d’exposition réussies et influencer la volonté ultérieure d’affronter des situations de peur. Cette étude prometteuse a conduit à une autre ligne de recherche qui visait à élucider les effets d’amélioration possibles de la SCD sur divers troubles anxieux.
Des études ultérieures de notre groupe sur le trouble d’anxiété sociale et le trouble panique ont trouvé des résultats similaires pour la SCD comme stratégie d’augmentation.10 D’autres études, cependant, ont présenté des effets nuls.11 Un essai sur le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est particulièrement intéressant et préoccupant. Comme nous le verrons plus loin dans cet article, cette étude suggère que la DCS pourrait également augmenter la reconsolidation de la mémoire de peur et, par conséquent, produire des effets contre-thérapeutiques dans certaines circonstances.
Ces études ont révélé les effets thérapeutiques et contre-thérapeutiques complexes de la DCS. Les 3 principaux résultats de la littérature doivent être soigneusement pris en compte lors de l’utilisation du DCS dans la thérapie d’exposition : (1) effet de la dose et du moment de l’administration ; (2) le DCS comme accélérateur de la réponse précoce au traitement ; (3) conditions spécifiques dans lesquelles le DCS peut conduire à une reconsolidation de la peur et aggraver les symptômes.
Effet de la dose et du moment de l’administration
Le dosage et le moment de la dose de DCS pourraient expliquer les résultats incohérents des études précédentes. Les résultats de plusieurs études animales et humaines suggèrent que le DCS ne présente l’effet d’augmentation de l’extinction que lorsqu’il est administré à une dose faible (par exemple, 50 mg) et isolée (c’est-à-dire, aiguë), mais pas lorsqu’il est administré de manière chronique (c’est-à-dire, de manière répétée sur une longue période de temps).7
Le timing est une autre question importante. Les concentrations sanguines maximales de DCS sont généralement visibles 4 à 6 heures après l’ingestion. Les processus d’apprentissage par extinction se produisent généralement à la fin d’une session d’exposition. Par conséquent, le DCS est probablement plus efficace lorsqu’il est administré 1 à 2 heures avant une session d’exposition. En effet, des études ont démontré que l’administration du DCS 1 à 2 heures avant l’exposition a obtenu des effets plus importants que les études d’administration du DCS plusieurs heures avant l’exposition.13 Ces résultats laissent entrevoir une fenêtre thérapeutique plutôt étroite du DCS, car il semble que le DCS doive être administré de façon aiguë et à petites doses environ 1 à 2 heures avant les expositions.
Le DCS comme accélérateur des réponses précoces au traitement
Plutôt que de viser directement l’anxiolyse, le DCS est utilisé pour améliorer la consolidation de l’apprentissage thérapeutique offert par la TCC. Comme le DCS est un stimulant cognitif, il était raisonnable de s’attendre à ce que le DCS renforce les bénéfices de la TCC par un apprentissage plus rapide. Des études qui ont examiné l’application du DCS pour le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) ont révélé que le DCS avait un effet qui s’atténuait avec les administrations suivantes.14 Ces résultats ont fourni les premiers indices que le DCS agit principalement en accélérant la réponse au traitement dans la première partie de la thérapie.
De plus, avec des sessions d’exposition répétées, des études ont révélé que l’exposition seule peut finalement montrer des effets similaires aux effets initiaux d’augmentation du DCS. Cet effet de rattrapage apparent a également été démontré dans des modèles animaux et des essais humains pour le trouble d’anxiété sociale, l’agoraphobie et le trouble panique.15 Bien que ces études n’aient pas montré d’avantage à la fin du traitement en termes de taux de réponse ou de rémission pour le DCS, une réponse plus rapide au traitement peut avoir des effets de grande portée. Par exemple, une réduction rapide de la détresse et de l’incapacité est liée à un taux d’abandon plus faible, puisque les gains du traitement sont réalisés plus rapidement.11,14
Reconsolidation possible de la peur
Les résultats mitigés de l’efficacité de la SCD peuvent être partiellement expliqués par le fait que la SCD pourrait non seulement augmenter l’apprentissage de l’extinction de la peur, mais aussi la reconsolidation de la mémoire de la peur, ou la stabilisation d’une mémoire liée à la peur après l’acquisition initiale de la peur.16,17 Par exemple, nous avons découvert dans une étude que la SCD peut en fait aggraver les symptômes en augmentant la reconsolidation de la mémoire de la peur lorsque le traitement se termine alors que l’individu est dans un état de peur élevé6. Puisque le DCS a la capacité de consolider à la fois les processus d’extinction et de reconsolidation, il peut être vital de s’assurer que l’apprentissage de l’extinction est le processus prédominant qui se produit pendant les sessions augmentées par le DCS.
L’administration post-sessionnelle du DCS a augmenté les sessions d’exposition seulement lorsque les sessions d’exposition ont été jugées réussies et se sont terminées avec de faibles niveaux de peur.18 Par conséquent, l’administration du DCS après l’apprentissage de l’extinction et de façon judicieuse (seulement après les sessions où l’apprentissage de l’extinction est évident) peut prévenir les effets potentiellement délétères du DCS. De plus, la peur post-traitement (plutôt qu’un changement de la peur) devrait être utilisée comme indice pour prédire les effets d’augmentation de la SCD.
Pensées finales
Les preuves de la SCD comme stratégie d’augmentation de la TCC pour les troubles anxieux ont été prometteuses, grâce à de petits essais contrôlés par placebo à travers les troubles anxieux. Pourtant, alors que la recherche sur l’augmentation de la SCD a progressé vers des protocoles plus diversifiés et de grands essais multicentriques, la taille de l’effet pour son bénéfice a commencé à faiblir.6 Des études ultérieures et un examen plus approfondi des données existantes ont éclairé le mécanisme de la SCD en tant qu’amplificateur cognitif dans la thérapie d’exposition. Ces études ont révélé des modérateurs importants pour l’utilisation de la SCD et des conseils pour une utilisation précise et efficace. Des recherches sont en cours pour déterminer si la SCD peut être appliquée à une TCC qui ne repose pas uniquement sur des interventions d’exposition. Ces types de traitements comprennent l’exposition aux indices pour les troubles de la toxicomanie19, l’exposition aux aliments redoutés et la restauration du poids pour les troubles de l’alimentation, la restructuration cognitive pour la dépression et la thérapie de réécriture imaginaire pour le TSPT. Des études futures sont nécessaires pour confirmer les effets d’augmentation et pour explorer si, comme l’application de la SCD aux troubles de l’anxiété, une utilisation judicieuse de la SCD est justifiée.
Une récente méta-analyse au niveau des participants individuels a apporté un éclairage supplémentaire sur l’utilisation de la SCD pour la thérapie cognitivo-comportementale basée sur l’exposition.8 La méta-analyse de Mataix-Cols et al a révélé que la SCD avait un effet d’augmentation faible mais significatif au post-traitement, avec un soutien mitigé pour le maintien de ses effets au suivi. Il est important de noter que les résultats ont révélé une diminution significative de l’effet d’augmentation de la SCD au cours de la période couverte par la méta-analyse (21 études publiées sur une période de 14 ans). Dans une réanalyse de cette méta-analyse, Rosenfield et al.20 ont examiné les explications potentielles de l’apparent déclin de l’effet et ont fourni des suggestions concrètes importantes pour le dosage et le moment de l’administration des doses.20 Les données ont indiqué que les participants pourraient bénéficier le plus d’environ 9 doses de DCS, et de l’administration des doses plus de 60 minutes avant l’exposition. De plus, la dose recommandée est de 50 mg, car les données n’ont pas permis d’améliorer l’efficacité d’une dose supérieure à 50 mg. L’optimisation de l’administration du DCS pourrait permettre d’améliorer considérablement les résultats du traitement.
Au delà des importantes implications cliniques de la littérature sur le DCS, il s’agit d’un excellent exemple de recherche translationnelle des neurosciences à la science clinique qui traduit directement les résultats des études animales en essais cliniques chez l’homme. Nous espérons que, plutôt que de simplement combiner les stratégies de traitement, qui visent un effet cumulatif, les recherches futures continueront à se concentrer sur l’élucidation des circonstances spécifiques dans lesquelles les applications cliniques (nouvelles et traditionnelles) peuvent (ou non) réussir. Cela pourrait permettre aux cliniciens d’adapter les traitements avec précision afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles pour leurs patients.
Mme Moskow est externe clinique au McLean Hospital/Harvard Medical School Psychology et étudiante en troisième année de doctorat à l’Université de Boston. Le Dr Snir est psychologue clinicien et chercheur postdoctoral à l’université de Boston. Le Dr Hofmann est professeur de psychologie au département de psychologie de l’université de Boston, où il dirige le laboratoire de recherche sur la psychothérapie et les émotions. Le Dr Hofmann bénéficie du soutien financier de la Fondation Alexander von Humboldt (dans le cadre du Prix Humboldt), du NIH/NCCIH (R01AT007257), du NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168) et de l’Initiative scientifique du XXIe siècle de la Fondation James S. McDonnell pour la compréhension de la cognition humaine – Initiative spéciale. Il est rémunéré pour son travail d’éditeur par SpringerNature et l’Association for Psychological Science, et en tant que conseiller par Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals, et pour son travail d’expert en la matière par John Wiley & Sons, Inc. et SilverCloud Health, Inc. Il reçoit également des redevances et des paiements pour son travail éditorial de divers éditeurs.
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