Contexte : La sclérose en plaques (SEP) peut causer des troubles progressifs de la marche qui contribuent au handicap, à la perte d’indépendance et à la réduction de la qualité de vie. Il a été démontré que la dalfampridine (4-aminopyridine), un bloqueur des canaux potassiques voltage-dépendants, améliore la marche chez les patients atteints de SEP, comme le démontre une augmentation de la vitesse de marche.
Objectif : Résumer les connaissances sur le mécanisme d’action de la dalfampridine dans le contexte des preuves cliniques de l’amélioration de la marche chez les patients atteints de SEP.
Méthodes : Bien qu’il ne s’agisse pas d’une revue systématique, ce qui est la principale limite de cette étude, des recherches dans PubMed ont été effectuées en utilisant des termes de recherche pertinents pour identifier les études qui ont examiné le mécanisme d’action lié à la SEP et ses effets chez les patients atteints de SEP dans les essais cliniques.
Résultats : Les canaux potassiques dépendant du voltage représentent une famille de protéines apparentées qui enjambent les membranes cellulaires, s’ouvrent et se ferment en réponse aux changements du potentiel transmembranaire et contribuent à réguler les courants ioniques de potassium. Les déficits de conduction du potentiel d’action dans les axones démyélinisés résultent en partie de l’exposition, après démyélinisation, des canaux potassiques paranodaux et internodaux qui sont distribués dans la membrane axonale. Cette exposition entraîne des courants anormaux à travers la membrane axonale qui peuvent ralentir la conduction du potentiel d’action, entraîner un échec de la conduction ou affecter la capacité de décharge répétitive de l’axone. Alors que la dalfampridine est un bloqueur à large spectre des canaux potassiques voltage-dépendants à des concentrations millimolaires, des études ont montré une amélioration de la conduction du potentiel d’action dans les axones démyélinisés à des concentrations aussi faibles que 1 μM, et les concentrations plasmatiques thérapeutiques (associées à une amélioration de la marche) sont de l’ordre de 0,25 µM. Cependant, aucun sous-type spécifique de canal potassique n’a encore été caractérisé avec une sensibilité significative à la dalfampridine dans cette gamme, et les effets du médicament à cette faible concentration semblent être assez sélectifs. L’amélioration de la conduction se traduit par un bénéfice clinique mesuré par la marche évaluée objectivement et subjectivement par rapport au placebo. De telles améliorations ont été observées chez environ un tiers des patients traités avec une formulation à libération prolongée de la dalfampridine lors des essais cliniques. Ces patients qui ont répondu à la dalfampridine ont eu une augmentation moyenne de la vitesse de marche d’environ 25%, et des améliorations plus importantes que les non-répondants sur une mesure subjective de la marche auto-déclarée.
Conclusions : La formulation à libération prolongée de la dalfampridine s’est avérée, lors d’essais cliniques, améliorer la vitesse de marche chez environ un tiers des patients atteints de SEP ayant une déficience ambulatoire. Le mécanisme d’action putatif de la dalfampridine est la restauration de la conduction du potentiel d’action via le blocage d’un sous-ensemble non encore caractérisé de canaux potassiques dans les axones démyélinisés.