PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
La dalbavancine est un médicament antibactérien .
Pharmacodynamique
L’activité antibactérienne de la dalbavancine semble le mieux correspondre au rapport entre l’aire sous la courbe concentration-temps et la concentration minimale inhibitrice (AUC/MIC) pour Staphylococcus aureus d’après des modèles animaux d’infection. Une analyse exposition-réponse d’une étude unique chez des patients souffrant d’infections compliquées de la peau et des structures cutanées soutient le schéma à deux doses.
Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, contrôlée positivement et par placebo, QT/QTc approfondie, 200 sujets sains ont reçu de la dalbavancine 1000 mg IV,de la dalbavancine 1500 mg IV, de la moxifloxacine 400 mg par voie orale ou un placebo. Ni la dalbavancine 1000 mg ni la dalbavancine 1500 mg n’ont eu d’effet indésirable cliniquement pertinent sur la repolarisation cardiaque.
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques de la dalbavancine ont étécaractérisés chez des sujets sains, des patients et des populations spécifiques.Les paramètres pharmacocinétiques après administration de doses uniques de 1000 mg et 1500 mg par voie intraveineuse sont présentés dans le tableau 4. La pharmacocinétique de la dalbavancine peut être décrite à l’aide d’un modèle à trois compartiments.
Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de la dalbavancine chez les sujets sains
Chez les sujets sains, l’ASC0-24h et la Cmax de la dalbavancine ont toutes deux augmenté proportionnellement à la dose après l’administration de doses uniques de dalbavancine par voie intraveineuse allant de 140 mg à 1500 mg, indiquant une pharmacocinétique linéaire.
Le profil moyen de concentration plasmatique en fonction du temps de la dalbavancine suivant le schéma recommandé de deux doses de 1000 mg suivies une semaine plus tard de 500 mg est présenté dans la figure 2.
Figure 2 : Concentrations plasmatiques moyennes (± écart-type) de dalbavancine en fonction du temps chez des sujets sains (n=10) après administration IV sur 30 minutes de 1000 mg de dalbavancine (jour 1) et de 500 mgdalbavancine (jour 8).
Aucune accumulation apparente de dalbavancine n’a été observée à la suite de multiples perfusions IV administrées une fois par semaine pendant un maximum de huit semaines,avec 1000 mg le jour 1 suivi de jusqu’à sept doses hebdomadaires de 500 mg, chez des adultes sains ayant une fonction rénale normale.
Distribution
La dalbavancine se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques humaines,principalement à l’albumine. La liaison de la dalbavancine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 % et n’est pas modifiée en fonction de la concentration du médicament, de l’insuffisance rénale ou de l’insuffisance hépatique. Les concentrations moyennes de dalbavancine atteintes dans le liquide des ampoules cutanées restent supérieures à 30 mg/l jusqu’à 7 jours (environ 146 heures) après l’administration de 1000 mg de dalbavancine par voie IV. Le rapport moyen de lAUC0-144 h dans le liquide de vésicule cutanée/AUC0-144 h dans le plasma est de 0,60 (intervalle de 0,44 à 0,64).
Métabolisme
Des études in vitro utilisant des enzymes microsomales humaines et deshépatocytes indiquent que la dalbavancine n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes CYP450. Un métabolite mineur de la dalbavancine (hydroxy-dalbavancine) a été observé dans l’urine de sujets sains. Des concentrations quantifiablesdu métabolite hydroxy-dalbavancine n’ont pas été observées dans le plasma humain(limite inférieure de quantification = 0,4 μg/mL).
Excrétion
Après administration d’une dose unique de 1000 mg chez des sujets sains, 20% de la dose a été excrétée dans les fèces jusqu’à 70 jours après la dose. Une moyenne de 33% de la dose de dalbavancine administrée a été excrétée dans l’urine sous forme de dalbavancine inchangée et environ 12% de la dose administrée a été excrétée dans l’urine sous forme de métabolite hydroxy-dalbavancine jusqu’à 42 jours après la dose.
Populations spécifiques
Infirmité rénale : La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 28 sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale et chez 15 sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale.
Après l’administration d’une dose unique de 500 mg ou 1000 mg de dalbavancine, la clairance plasmatique moyenne (CLT) a été réduite de 11 %, 35 % et 47 % chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère (CLCR 50 à 79 ml/min), modérée (CLCR 30 à 49 ml/min) et sévère (CLCR inférieure à 30 ml/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. La signification clinique de la diminution de la CLT plasmatique moyenne et de l’augmentation associée de l’ASC0-∞ notée dans ces études pharmacocinétiques de la dalbavancine chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère n’a pas été établie.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une CLCR supérieure à 30 ml/min ou chez les patients sous hémodialyse. Le schéma thérapeutique recommandé pour la dalbavancine chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qui ne reçoivent pas d’hémodialyse à intervalles réguliers est de 1125 mg, administrés en une seule dose, ou de750 mg suivis une semaine plus tard de 375 mg.
Les paramètres pharmacocinétiques de la dalbavancine chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale recevant une hémodialyse régulièrement programmée (trois fois/semaine) sont similaires à ceux observés chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, et moins de 6% d’une dose administrée est éliminée après trois heures d’hémodialyse.
Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est recommandé pour les patients recevant une hémodialyse régulièrement programmée, et la dalbavancine peut être administrée sans tenir compte du moment de l’hémodialyse chez ces patients .
Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la dalbavancine a été évaluée chez 17 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) et comparée à celle de sujets sains non appariés présentant une fonction hépatique normale. L’ASC0-336 h moyenne n’a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale ; cependant, l’ASC0-336 h moyenne a diminué de 28 % et 31 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. La signification clinique de la diminution de l’ASC0-336 h chez les sujets présentant une fonction hépatique modérée et sévère est inconnue.
Aucune adaptation posologique n’est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il convient d’être prudent lors de la prescription de la dalbavancine aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère car aucune donnée n’est disponible pour déterminer la posologie appropriée.
Genre : Des différences cliniquement significatives liées au sexe dans la pharmacocinétique de la dalbavancine n’ont pas été observées ni chez les sujets sains ni chez les patients atteints d’infections. Aucun ajustement posologique n’estrecommandé en fonction du sexe.
Patients gériatriques : Des différences cliniquement significatives liées à l’âge dans la pharmacocinétique de la dalbavancine n’ont pas été observées chez les patients atteints d’infections. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge uniquement.
Patients pédiatriques : La pharmacocinétique de la dalbavancine dans les populations pédiatriques <12 ans n’a pas été établie.
Interactions médicamenteuses
Des études non cliniques ont démontré que la dalbavancine n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des isoenzymes CYP450. Dans une analysepharmacocinétique de population, la pharmacocinétique de la dalbavancine n’a pas été affectée par la coadministration avec des substrats, inducteurs ou inhibiteurs connus du CYP450, ni par des médicaments individuels, notamment l’acétaminophène, l’aztréonam, le fentanyl,le métronidazole, le furosémide, les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, ésoméprazole,pantoprazole, lansoprazole), le midazolam et la simvastatine.
Microbiologie
Mécanisme d’action
La dalbavancine, un lipoglycopeptide semi-synthétique, interfère avec la synthèse de la paroi cellulaire en se liant à l’extrémité D-alanyl-D-alanine du pentapeptide thèque dans le peptidoglycane naissant de la paroi cellulaire, empêchant ainsi la réticulation. La dalbavancine est bactéricide in vitro contre Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes à des concentrations similaires à celles soutenues tout au long du traitement chez l’homme traité selon le schéma posologique recommandé.
Mécanisme de résistance
Le développement d’isolats bactériens résistants à la dalbavancine n’a pas été observé, que ce soit in vitro, dans des études utilisant le passage en série ou dans des expériences d’infection animale.
Interaction avec d’autres antimicrobiens
Lors de tests in vitro, la dalbavancine a démontré des interactions synergiques avec l’oxacilline et n’a pas démontré d’interactions antagonistes ou synergiques avec l’un des agents antibactériens de classes diverses suivants : gentamicine, vancomycine, lévofloxacine, clindamycine, quinupristine/dalfopristine, linézolide, aztréonam, rifampine ou daptomycine. La signification clinique de ces résultats in vitro est inconnue.
La dalbavancine s’est révélée active contre les microorganismes suivants, à la fois in vitro et dans des infections cliniques .
Bactéries à Gram positif
Staphylococcus aureus (y compris les isolats résistants à la méthicilline)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Groupe Streptococcus anginosus (y compris S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine uniquement)
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. De plus, au moins 90% des organismes des bactéries suivantes présentent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité à la dalbavancine de 0,25 mcg/mL. Cependant, l’innocuité et l’efficacité de la dalbavancine dans le traitement des infections cliniques dues à ces bactéries n’ont pas été établies dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.
Bactéries à Gram positif
Enterococcus faecium (isolats sensibles à la vancomycine uniquement)
Méthodes de test de sensibilité
Lorsqu’elles sont disponibles, le laboratoire de microbiologie cliniquedoit fournir au médecin les résultats des tests de sensibilité in vitro des médicaments antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et communautaires. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir un médicament antibactérien pour le traitement.
Techniques de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI). Ces CMI fournissent des estimations de la thesusceptibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode d’essai normalisée.1,2 Lors de la détermination des CMI de la dalbavancine, le polysorbate-80 (P-80) doit être ajouté à une concentration finale de 0,002 % à des plateaux de microtitrage fraîchement préparés ou congelés. Les valeurs des CMI doivent être interprétées selon les critères fournis dans le tableau 5.
Techniques de diffusion
Des disques de calbavancine pour les antibiogrammes par diffusion ne sont pas disponibles. La diffusion sur disque n’est pas une méthode fiable pour déterminer l’activité invitro de la dalbavancine.
Tableau 5 : Critères d’interprétation des tests de sensibilité à laDalbavancine
| Pathogène | MIC (mcg/mL)a | Diamètre de la zone (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Staphylocoque doré (y compris les isolats résistants à la méthicilline)isolats résistants à la méthicilline) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae et Streptococcus anginosus groupe | ≤ 0.25 | – | – | – | – | – |
| Enterococcus faecalis (isolats sensibles à la vancomycine uniquement) | ≤0.25 | — | — | — | — | |
| a L’absence actuelle de données sur les isolats résistants empêche de définir une catégorie autre que « Susceptible ».Les isolats donnant des résultats de test autres que « Susceptible » doivent être testés à nouveau, et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être soumis à un laboratoire de référence pour des tests supplémentaires. | ||||||
Un rapport de « Susceptible » indique que l’agent antibactérien est susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antibactérien atteint les concentrations nécessaires au site de l’infection pour inhiber la croissance de l’agent pathogène.
Contrôle de qualité
Les procédures normalisées d’antibiogramme nécessitent l’utilisation de contrôles de laboratoire pour surveiller et garantir l’exactitude et la précision des fournitures et des réactifs utilisés dans l’essai, ainsi que les techniques des personnes effectuant l’essai.1, 2 La poudre de dalbavancine standard devrait fournir la gamme suivante de valeurs de CMI indiquée dans le tableau 6.
Tableau 6 : Plages de contrôle de qualité CMI acceptables pour la dalbavancine
| Souche de contrôle de qualité | Plage de CMI (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Cet organisme peut être utilisé pour la validation des résultats des tests de sensibilité lorsqu’on teste des espèces de Streptococcus autres que S. pneumoniae. |
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Toxicologie et / ou pharmacologie animale
Des augmentations des taux sériques d’enzymes hépatiques (ALT, AST),associées à des observations microscopiques dans le foie ont été notées dans des études toxicologiques chez des rats et des chiens où la dalbavancine a été administrée quotidiennement pendant 28 à 90 jours. Une nécrose hépatocellulaire a été observée chez des chiens recevant des doses ≥10 mg/kg/jour pendant plus de 2 mois, c’est-à-dire à environ 5 à 7 fois la dose humaine attendue en fonction de l’exposition. Une vacuolisation histiocytaire et une hépatoténécrose ont été observées chez des rats recevant des doses quotidiennes de 40 et 80 mg/kg/jour, respectivement,pendant 4 semaines, (soit environ 3 et 6 fois la dose humaine attendue sur une base d’exposition, respectivement). En outre, une toxicité rénale caractérisée par une augmentation de l’azote uréique sanguin et de la créatinine sériques et par des observations rénales microscopiques a été observée chez les rats et les chiens à des doses 5 à 7 fois supérieures à la dose humaine prévue en fonction de l’exposition. La relation entre ces résultats dans les études de toxicologie animale après 28 et 90 jours consécutifs d’administration et la posologie clinique indiquée de 2 doses à 7 jours d’intervalle n’est pas claire.
Etudes cliniques
Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées
DALVANCE Schéma à deux doses (1000 mg jour 1 ; 500 mg jour 8)
Les patients adultes atteints d’une IABS ont été recrutés dans deux essais cliniques de phase 3,randomisés, en double aveugle et en double placebo, de conception similaire (essai 1 et essai 2). La population en intention de traiter (ITT) comprenait 1 312 patients randomisés. Les patients ont été traités pendant deux semaines avec un régime à deux doses de DALVANCE par voie intraveineuse (1000 mg suivis une semaine plus tard de 500 mg) ou de vancomycine par voie intraveineuse (1000 mg ou 15 mg/kg toutes les 12 heures, avec la possibilité de passer au linezolid par voie orale après 3 jours). Les patients traités par DALVANCE dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min ont reçu 750 mg, suivis une semaine plus tard par 375 mg. Environ 5 % des patients ont également reçu un traitement empirique spécifié par le protocole avec de l’aztréonam intraveineux pour la couverture des pathogènes à Gram négatif.
Les infections spécifiques dans ces essais comprenaient la cellulite (environ 50 % des patients dans tous les groupes de traitement), l’abcès majeur (environ 30 %) et l’infection de la plaie (environ 20 %). La surface moyenne des lésions au début de l’étude était de 341 cm². En plus des signes et symptômes locaux d’infection, les patients devaient également présenter au moins un signe systémique de la maladie au départ, défini comme une température de 38°C ou plus (environ 85 % des patients), un nombre de globules blancs supérieur à 12 000 cellules/mm³ (environ 40 %), ou 10 % ou plus de formes de bande sur le différentiel de globules blancs (environ 23 %). Dans les deux essais, 59 % des patients étaient originaires d’Europe de l’Est et 36 % d’Amérique du Nord. Environ 89 % des patients étaient de race blanche et 58 % étaient de sexe masculin. L’âge moyen était de 50 ans et l’indice de masse corporelle moyen était de 29,1 kg/m².
Le critère d’évaluation principal de ces deux essais ABSSSI était le taux de réponse clinique, les répondeurs étant définis comme des patients dont la surface des lésions n’avait pas augmenté par rapport à la valeur initiale 48 à 72 heures après le début du traitement et dont la température était constamment égale ou inférieure à 37,6° C lors de mesures répétées. Le tableau 7 résume les taux de réponse clinique globale dans ces deux essais ABSSSI en utilisant le critère d’efficacité primaire pré-spécifié dans la population ITT.
Tableau 7 : Taux de réponse clinique dans les essais ABSSSI 48 à 72 heures après le début du traitement1,2
Un critère secondaire clé dans ces deux essais ABSSSI évaluait le pourcentage de patients ITT obtenant une réduction de 20 % ou plus de la surface des lésions par rapport à la ligne de base 48 à 72 heures après le début du traitement. Le tableau 8 résume les résultats de ce critère dans ces deux essais ABSSSI.
Tableau 8 : Patients des essais ABSSSI ayant obtenu une réduction de la surface des lésions de 20 % ou plus 48-72 heures après l’initiation du traitement1,2
Un autre critère secondaire dans ces deux essais ABSSSI était le taux de réussite clinique évalué lors d’une visite de suivi survenant entre les jours 26 et 30. Le succès clinique lors de cette visite a été défini comme une diminution de la taille de la lésion (mesures de la longueur et de la largeur), une température de 37,6° C ou moins, et le respect des critères pré-spécifiés pour les signes locaux : écoulement purulent et drainage absents ou légers et améliorés par rapport au départ, chaleur/réchauffement &fluctuation absente, gonflement/induration & sensibilité à la palpation absente ou légère.
Le tableau 9 résume les taux de réussite clinique lors d’une visite de suivi pour la population ITT et cliniquement évaluable dans ces deux essais ABSSSItrials. Il convient de noter que les données historiques sont insuffisantes pour établir l’ampleur de l’effet des médicaments antibactériens par rapport au placebo lors des visites de suivi. Par conséquent, les comparaisons entre DALVANCE et la vancomycine/linezolide basées sur les taux de succès clinique lors de ces visites ne peuvent pas être utilisées pour établir la non-infériorité.
Tableau 9 : Taux de succès clinique dans les essais ABSSSI lors du suivi (jour 26 à 30)1,2
Le tableau 10 montre les résultats chez les patients avec un pathogène de base identifié, en utilisant les données regroupées des essais 1 et 2 dans la population microbiologiqueITT (microITT). Les résultats présentés dans le tableau sont les taux de réponse clinique entre 48 et 72 heures et les taux de succès clinique lors du suivi (jour 26 à 30), tels que définis ci-dessus.
Tableau 10 : Résultats par pathogène de base (essai 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg Régime à dose unique
Des patients adultes atteints d’ABSSSI ont été recrutés dans un essai clinique de phase 3,en double aveugle. La population ITT comprenait 698 patients qui ont été randomisés pour recevoir un traitement par DALVANCE avec soit une dose unique de 1500 mg, soit un schéma de deux doses de 1000 mg suivies une semaine plus tard de 500 mg (essai 3).Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ont vu leur dose ajustée(section 2.2). Environ 5 % des patients ont également reçu un traitement empirique à l’aztréonam par voie intraveineuse, spécifié par le protocole, pour la couverture des agents pathogènes Gram-négatifs. Les infections spécifiques et les autres caractéristiques des patients de cet essai étaient similaires à celles décrites ci-dessus pour les essais antérieurs sur les bactériémies liées au stress post-traumatique.
Le critère d’évaluation principal de cet essai sur les bactériémies liées au stress post-traumatique était le taux de réponse clinique, les répondeurs étant définis comme des patients dont la surface des lésions avait diminué d’au moins 20 % par rapport à la valeur initiale 48 à 72 heures après la randomisation, sans recevoir de traitement antibactérien de secours. Le critère d’évaluation secondaire était le taux de succès clinique lors d’une visite de suivi effectuée entre le 26e et le 30e jour, le succès clinique étant défini comme une diminution d’au moins 90 % de la taille de la lésion par rapport au début de l’étude, une température de 37,6 °C ou moins et le respect des critères préétablis pour les signes locaux : écoulement purulent et drainage absents ou légers et améliorés par rapport au début de l’étude (pour les patients présentant une infection de la plaie), chaleur/réchauffement et fluctuation absents, gonflement/induration et sensibilité topographique absents ou légers. Le tableau 11 résume les résultats pour ces deux critères d’évaluation dans la population ITT. Il convient de noter que les données historiques sont insuffisantes pour établir l’ampleur de l’effet des médicaments antibactériens par rapport au placebo lors de la visite de suivi. Par conséquent, les comparaisons entre les groupes de traitement basées sur les taux de réussite clinique lors de cette visite ne peuvent pas être utilisées pour établir la non-infériorité.
Tableau 11 : Résultats d’efficacité primaires et secondaires chez les patients atteints d’une bactériémie à streptocoque du groupe A (essai 3) 1,2
Le tableau 12 présente les résultats chez les patients présentant un pathogène de référence identifié de l’essai 3 dans la population ITT microbiologique (microITT). Les résultats présentés dans le tableau sont les taux de réponse clinique entre 48 et 72 heures et les taux de succès clinique lors du suivi (jour 26 à 30), tels que définis ci-dessus.
Tableau 12 : Résultats par pathogène de base (essai 3;MicroITT)
Dans les essais 1, 2 et 3, tous les patients avaient des hémoculturesobtenues au départ. Au total, 40 patients ABSSSI ayant reçu DALVANCE présentaient une bactériémie à l’inclusion causée par une ou plusieurs des bactéries suivantes : 26 S.aureus (21 MSSA et 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group,et 1 E. faecalis. Chez les patients qui ont reçu DALVANCE, un total de 34/40 (85%) étaient des répondeurs cliniques à 48-72 heures et 32/40 (80%) étaient des succès cliniques au jour 26 à 30.
1. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI). Méthodes pour les tests de sensibilité aux antibiotiques en dilution pour les bactéries à croissance aérobie ; norme approuvée – dixième édition. Document du CLSI M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Normes de performance pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens ; Vingt-cinquième supplément informatif. Document CLSI M100-S25 Institut des normes cliniques et de laboratoire, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvanie 19087, USA, 2015.
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