De 1993 à 1995, Shapiro a été membre du personnel professionnel de la commission des affaires étrangères de la Chambre des représentants sous la direction du président Lee H. Hamilton. De 1995 à 1999, il a été assistant législatif et conseiller principal en politique étrangère de la sénatrice Dianne Feinstein. De 1999 à 2001, il a siégé au Conseil national de sécurité sous la présidence de Bill Clinton, en tant que directeur des affaires législatives et agent de liaison au Congrès pour le conseiller à la sécurité nationale Sandy Berger. De 2001 à 2007, il a été d’abord conseiller législatif, puis chef de cabinet adjoint (principalement pour les questions de politique étrangère) du sénateur américain Bill Nelson. De 2007 à 2008, il a été vice-président du cabinet de lobbying de Washington, D.C., Timmons & Company.
Shapiro était depuis 2007 conseiller du sénateur américain de l’époque, Barack Obama, sur les questions relatives au Moyen-Orient et à la communauté juive, et l’assistait également en tant que stratège et collecteur de fonds. Il a accompagné Obama lors de son voyage en Israël en juillet 2008 ; en août 2008, Obama l’a nommé conseiller politique principal et coordinateur de la sensibilisation des Juifs pour sa campagne présidentielle de 2008.
États-Unis. Ambassadeur en Israël Shapiro, à la résidence de l’ambassadeur, avec le duo de hip-hop israélien Strong Black Coffee (4 juillet 2015)
En janvier 2009, Shapiro a été nommé directeur principal pour le Moyen-Orient et l’Afrique du Nord du Conseil national de sécurité des États-Unis. En se concentrant sur Israël, il a assisté à toutes les réunions liées à ce pays et a rencontré tous les diplomates et officiers supérieurs israéliens qui ont visité Washington, D.C. Shapiro a souvent accompagné l’envoyé spécial des États-Unis pour la paix au Moyen-Orient, George J. Mitchell, lors de ses voyages dans la région, et a joué un rôle central dans les discussions concernant le processus de paix au Moyen-Orient et le renforcement de la coopération militaire entre les États-Unis et Israël. Il a maintenu des relations étroites avec Benyamin Netanyahou, malgré les tensions entre le premier ministre israélien et le président Obama. En juin 2011, il a été nommé ambassadeur en Israël. Shapiro a pris congé du président d’Israël, Reuven Rivlin, le 17 janvier 2017 avant de tenir sa dernière réunion avec Netanyahou deux jours plus tard, qu’un journal a décrite comme un « adieu laconique ».
Après avoir conclu son service en tant qu’ambassadeur en Israël, Shapiro est devenu un Distinguished Visiting Fellow à l’Institut des études de sécurité nationale de l’Université de Tel Aviv. Shapiro est actuellement directeur de la société WestExec Advisors.