Nommé aux Emmy Awards, Daniel Palladino a fait ses débuts dans la télévision de série en 1989, en passant trois ans sur la série à succès Who’s the Boss ? d’ABC avec Tony Danza, Judith Light et Alyssa Milano. En plus d’avoir été producteur de la série Flesh ‘n’ Blood de David Keith et scénariste d’un épisode de la légendaire série Cheers, Palladino a écrit une demi-douzaine d’épisodes de The Upper Hand, la version britannique de Who’s The Boss ? contribuant à établir une émission qui allait durer sept saisons.
Palladino a passé deux ans au milieu des années 1990 sur Roseanne, en tant que scénariste, co-producteur exécutif, puis producteur exécutif.
En 2000, il a commencé une demi-douzaine d’années sur Gilmore Girls sur le réseau de télévision WB. Il a écrit certains de ses épisodes les plus populaires et s’est finalement reconverti dans la réalisation, guidant le navire sur six épisodes. Gilmore Girls a habilement tissé l’histoire attachante d’une mère célibataire d’une trentaine d’années (Lauren Graham) qui gère un bed-and-breakfast dans une petite ville du Connecticut tout en élevant sa fille adolescente (Alexis Bledel). Palladino a participé au casting d’une série qui a permis d’établir les carrières de Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry et bien d’autres. La série, avec ses relations fortes et ses dialogues denses et rapides, a été largement saluée par la critique, le magazine Time la classant parmi les « 100 meilleures séries télévisées de tous les temps ». Il a ensuite occupé des rôles de producteur sur des séries originales telles que The Return of Jezebel James et le drame de danse Bunheads.
Juste avant et pendant un temps concomitant à Gilmore Girls, Palladino a été producteur exécutif et showrunner de la série animée à succès Family Guy de Fox pour ses deux premières saisons, obtenant une nomination aux Emmy Awards pour le meilleur programme animé pour sa deuxième saison. Plus récemment, de 2012 à 2013, il est retourné à Family Guy en tant que producteur consultant.
En 2016, Palladino a aidé à naviguer le retour de Gilmore Girls, à Netflix, en écrivant et en réalisant deux des quatre épisodes de Gilmore Girls : A Year In The Life. La plupart des acteurs se sont réunis pour cette mini-série en quatre parties, chaque épisode retraçant la vie des personnages sur une saison : hiver, printemps, été et automne. Palladino a servi de producteur exécutif, de scénariste et de réalisateur aux côtés de sa femme, la créatrice de la série, Amy Sherman-Palladino.
Palladino a ensuite servi de producteur exécutif sur le pilote Amazon Prime Video The Marvelous Mrs. Maisel. La série a ensuite remporté vingt Emmy Awards, dont celui de la série comique exceptionnelle, trois Golden Globes et cinq Critics’ Choice Awards, ainsi que le Peabody et le WGA award. Il est actuellement producteur exécutif, scénariste et réalisateur de la quatrième saison de la série.