PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pharmacocinétique
L’absorption de la déméclocyclineest plus lente que celle de la tétracycline. Le temps pour atteindre la concentration maximale est d’environ 4 heures. Après une dose orale de 150 mg de déméclocycline en comprimé, les concentrations moyennes à 1 heure et 3 heures sont respectivement de 0,46 et 1,22 μg/mL (n=6).La demi-vie sérique varie entre 10 et 16 heures. Lorsque le chlorhydrate de déméclocycline est administré en même temps que certains produits laitiers ou des antiacides contenant de l’aluminium, du calcium ou du magnésium, le degré d’absorption est réduit de plus de 50 %. Le chlorhydrate de déméclocycline pénètre bien dans divers fluides corporels et tissus. Le pourcentage de chlorhydrate de déméclocycline lié aux protéines plasmatiques est d’environ 40 % selon la méthode de dialyse à l’équilibre et de 90 % selon la méthode d’ultrafiltration. Le chlorhydrate de déméclocycline, comme les autres tétracyclines, se concentre dans le foie et est excrété dans la bile où on le retrouve en concentrations beaucoup plus élevées que dans le sang. Le taux de clairance rénale du chlorhydrate de démeclocycline (35 ml/min/1,73 m²) est inférieur à la moitié de celui de la tétracycline. Après l’administration d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de déméclocycline chez des volontaires normaux, 44 % (n=8) ont été excrétés dans l’urine et 13 % et 46 %, respectivement, ont été excrétés dans les fèces chez deux patientsdans les 96 heures sous forme de médicament actif.
Microbiologie
Mécanisme d’action
Les tétracyclines sont principalement bactériostatiques et on pense qu’elles exercent leur effet antimicrobien par l’inhibition de la synthèse des protéines. Les tétracyclines, y compris la déméclocycline ont un spectre d’activité antimicrobienne similaire contre une large gamme d’organismes gram-négatifs et gram-positifs.
Mécanisme(s) de résistance
La résistance aux tétracyclines peut être médiée par un efflux,une altération du site cible de la tétracycline, une inactivation enzymatique et une diminution de la perméabilité bactérienne à la tétracycline ou une combinaison de ces mécanismes.
Résistance croisée
Il existe une résistance croisée entre les antibiotiques de la famille des tétracyclines.
La déméclocycline s’est révélée active contre les mostisolats des bactéries suivantes, in vitro et/ou dans des infections cliniques, comme décrit dans la section INDICATIONS ET USAGE.
Bactéries à Gram positif
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Bactéries à Gram négatif
.négatif
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Parce que des isolats des groupes suivants de bactéries Gram-négatifs suivants se sont révélés résistants aux tétracyclines, la culture et les tests de susceptibilité sont particulièrement recommandés :
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Autres micro-organismes
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum sous-espèce pallidum
Treponema pallidum sous-espèce pertenue
Ureaplasma urealyticum
Méthodes de test de susceptibilité
Lorsqu’elles sont disponibles, le laboratoire de microbiologie clinique devraitfournir au médecin les résultats des tests de sensibilité in vitro des médicaments antimicrobiens utilisés dans les hôpitaux résidents sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des agents pathogènes nosocomiaux et communautaires. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir un produit pharmaceutique antibactérien pour le traitement.
Techniques de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antimicrobiens. Ces CMI fournissent des estimations de la thesusceptibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode d’essai normalisée (bouillon et/ou gélose)1,2,3.Les valeurs des CMI doivent être interprétées selon les critères du tableau 1.
Techniques de diffusion
Les méthodes quantitatives qui nécessitent la mesure des zonediamètres peuvent également fournir des estimations reproductibles de la sensibilité desbactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone fournit une estimation de la sensibilité des bactéries aux composés antimicrobiens. La taille de la zone doit être déterminée à l’aide d’une méthode de test normalisée.2,4 Cette procédure utilise des disques de papier imprégnés de 30 mcg de tétracycline pour tester la sensibilité des micro-organismes à la tétracycline. Les critères d’interprétation de la diffusion du disque sont fournis dans le tableau 1.
Tableau 1 : Critères d’interprétation du test de susceptibilité à la tétracycline
| Pathogène | Concentration minimale inhibitrice (mcg/mL) | Disk. Diffusion (diamètres de zone en mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Entérobactéries, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26 -28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (isolats hors méningite) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | -.- | — | — | — | — |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — |
Un rapport de Susceptible indique que l’antimicrobien est susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien atteint les concentrations au site d’infection nécessaires pour inhiber la croissance de l’agent pathogène. Un rapport intermédiaire indique que les résultats doivent être considérés comme équivoques et, si le micro-organisme n’est pas entièrement sensible à d’autres médicaments cliniquement réalisables, le test doit être répété. Cette catégorie implique une application clinique possible dans des sites corporels où le médicament est physiologiquement concentré ou dans des situations où un dosage élevé du médicament peut être utilisé. Cette catégorie fournit également une zone tampon qui empêche les petits facteurs techniques non contrôlés de provoquer des divergences d’interprétation importantes. Un rapport de résistance indique que l’antimicrobien n’est pas susceptible d’inhiber la croissance de l’agent pathogène si le composé antimicrobien atteint les concentrations habituellement réalisables au site d’infection ; un autre traitement devrait être choisi.
Contrôle de la qualité
Les procédures normalisées d’antibiogramme exigent l’utilisation de contrôles de laboratoire pour surveiller et garantir l’exactitude et la précision des fournitures et des réactifs utilisés dans l’essai, ainsi que les techniques des personnes qui effectuent l’essai.1,2,3,4 La poudre de tétracycline standard doit permettre d’obtenir les valeurs de CMI indiquées dans le tableau 2. Pour la technique de diffusion utilisant le disque de 30 mcg de tétracycline, les critères du tableau 2 doivent être atteints.
Tableau 2 : Plages de contrôle de qualité acceptables pour la tétracycline
| Souche de CQ | Concentrations inhibitrices minimales (mcg/mL) | Diffusion sur disque (diamètres de zone en mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 à 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 à 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 à 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Une hyperpigmentation de la thyroïde a été produite par desmembres de la classe des tétracyclines chez les espèces suivantes : chez les rats par l’oxytétracycline, la doxycycline, la tétracycline PO4 et la méthacycline ; chez les miniporcs par la doxycycline, la minocycline, la tétracycline PO4 et la méthacycline ; chez les chiens par la doxycycline et la minocycline ; chez les singes par la minocycline.
La minocycline, la tétracycline PO4, la méthacycline, la doxycycline,la tétracycline base oxytétracycline HCl, et la tétracycline HCl, ont été goitrogènes chez les rats nourris avec un régime pauvre en iode. Cet effet goitrogène s’est accompagné d’une absorption élevée d’iode radioactif. L’administration de minocycline a également produit un grand goitre avec une forte captation d’iode radioactif chez les rats nourris avec un régime relativement riche en iode.
Le traitement de diverses espèces animales avec cette classe de médicaments a également entraîné l’induction d’une hyperplasie de la thyroïde chez : les rats et les chiens (minocycline), les poulets (chlortétracycline) et les rats et les souris (oxytétracycline). Une hyperplasie des glandes surrénales a été observée chez les chèvres et les rats traités à l’oxytétracycline.
1. Institut des normes cliniques et de laboratoire (CLSI.) Méthodes pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens en dilution pour les bactéries à croissance aérobie. Norme approuvée – 9e édition. Document CLSI M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Normes de performance pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens. 22e supplément informatif. Document CLSI M100-S22. Wayne, PA, 2012.
4.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria : Approved Guideline – 2e édition. Document M45-A2 du CLSI. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Normes de performance pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens sur disques. Norme approuvée – 11e édition. Document M2-A11 du CLSI. Wayne, PA, 2012.