Peu après la défaite de Maxence, Constantin rencontre Licinius à Mediolanum (Milan moderne) pour confirmer un certain nombre d’arrangements politiques et dynastiques. L’un des résultats de cette rencontre est connu sous le nom d’édit de Milan, qui étendait la tolérance aux chrétiens et restituait les biens personnels et collectifs qui avaient été confisqués pendant la persécution. Les copies existantes de ce décret sont en fait celles affichées par Licinius dans les parties orientales de l’empire. Mais Constantin alla bien au-delà de la politique commune convenue à Mediolanum. En 313, il avait déjà fait don à l’évêque de Rome de la propriété impériale du Latran, où s’éleva bientôt une nouvelle cathédrale, la Basilica Constantiniana (aujourd’hui San Giovanni in Laterano). L’église de Saint-Sébastien a probablement aussi été construite à cette époque, et c’est au cours des premières années de son règne que Constantin a commencé à promulguer des lois accordant à l’Église et à son clergé des privilèges fiscaux et juridiques et des immunités contre les charges civiques. Comme il le dit dans une lettre de 313 au proconsul d’Afrique, le clergé chrétien ne doit pas être distrait de ses devoirs religieux par des fonctions séculières « …car lorsqu’ils sont libres de rendre un service suprême à la Divinité, il est évident qu’ils confèrent un grand bénéfice aux affaires de l’État ». Dans une autre lettre de ce type, adressée à l’évêque de Carthage, Constantin mentionne l’évêque espagnol Hosius, qui fut important plus tard dans le règne en tant que conseiller et peut-être – puisqu’il pourrait bien avoir été avec Constantin en Gaule avant la campagne contre Maxence – instrumental dans la conversion de l’empereur.
La « théologie » personnelle de Constantin émerge avec une clarté particulière d’une série remarquable de lettres, s’étendant de 313 au début des années 320, concernant le schisme donatiste en Afrique du Nord. Les donatistes soutenaient que les prêtres et les évêques qui avaient renoncé à la foi chrétienne ne pouvaient être réadmis dans l’Église. La principale préoccupation de Constantin était qu’une Église divisée offenserait le Dieu chrétien et attirerait ainsi la vengeance divine sur l’Empire romain et Constantin lui-même. Le schisme, aux yeux de Constantin, était inspiré par Satan. Ses partisans agissaient au mépris de la clémence du Christ, ce qui leur valait une condamnation éternelle au Jugement dernier. En attendant, il appartient aux membres vertueux de la communauté chrétienne de faire preuve de patience et de longanimité. Ce faisant, ils imiteraient le Christ, et leur patience serait récompensée au lieu du martyre – car le martyre proprement dit n’était plus accessible aux chrétiens en cette période de paix pour l’Église. Constantin n’avait aucun doute sur le fait que la suppression de l’erreur et la propagation de la vraie religion étaient à la fois son devoir personnel et un usage approprié de sa position impériale. Sa prétention à être « l’évêque de ceux qui sont en dehors de l’Église » peut être interprétée sous cet angle. D’autres déclarations de ce type, exprimées dans des lettres adressées à des fonctionnaires impériaux et au clergé chrétien, montrent que l’engagement de Constantin envers le christianisme était plus ferme et moins ambigu que certains ne l’ont suggéré. Eusèbe confirma ce que Constantin lui-même croyait : qu’il avait une relation spéciale et personnelle avec le Dieu chrétien.
La deuxième implication de Constantin dans une question ecclésiastique suivit la défaite de Licinius, mais la controverse sur l’arianisme, avec ses explorations complexes de la nature précise de la Trinité qui étaient formulées en grec difficile, était aussi éloignée de la formation scolaire de Constantin qu’elle l’était de son tempérament impatient et urgent. Le concile de Nicée, qui s’ouvrit au début de l’été 325 par une allocution de l’empereur, avait déjà été précédé d’une lettre au principal protagoniste, Arius d’Alexandrie, dans laquelle Constantin affirmait que la dispute n’était alimentée que par des loisirs excessifs et des disputes académiques, que le point en question était insignifiant et pouvait être résolu sans difficulté. Son optimisme n’était pas justifié : ni cette lettre, ni le concile de Nicée lui-même, ni la seconde lettre, dans laquelle Constantin invitait à en accepter les conclusions, n’ont permis de résoudre un différend dont les participants étaient aussi intransigeants que les questions théologiques étaient subtiles. En effet, pendant plus de 40 ans après la mort de Constantin, l’arianisme fut en réalité l’orthodoxie officielle de l’Empire d’Orient.
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Le concile de Nicée coïncide presque exactement avec les célébrations du 20e anniversaire du règne de Constantin, auxquelles, retournant le compliment fait par la présence de l’empereur à leur concile, les évêques furent des participants honorés. Mais la visite de Constantin en Occident en 326, pour répéter les célébrations à Rome, amena la plus grande crise politique du règne. Pendant son absence en Orient, et pour des raisons qui restent obscures, Constantin fit assassiner son fils aîné, le sous-empereur Crispus, et sa propre femme Fausta, la belle-mère de Crispus. La visite à Rome n’est pas non plus un succès. Le refus de Constantin de prendre part à une procession païenne offensa les Romains et, lorsqu’il repartit après une courte visite, ce fut pour ne plus revenir.