Entrée OMIM – # 203800 – SYNDROME D’ALSTROM ; ALMS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome d’Alstrom (ALMS) est causé par une mutation homozygote ou hétérozygote composée dans le gène ALMS1 (606844) sur le chromosome 2p13.

Description

Le syndrome d’Alstrom est une maladie autosomique récessive caractérisée par une dystrophie conique progressive entraînant une cécité, une surdité de perception, une obésité infantile associée à une hyperinsulinémie et un diabète sucré de type 2. Une cardiomyopathie dilatée apparaît chez environ 70 % des patients pendant l’enfance ou l’adolescence. Une insuffisance rénale, un dysfonctionnement pulmonaire, hépatique et urologique sont souvent observés, et une fibrose systémique se développe avec l’âge (résumé de Collin et al., 2002 ; Marshall et al., 2007).

Caractéristiques cliniques

Bien que cette affection présente de nombreuses similitudes (rétinite pigmentaire, surdité, obésité et diabète sucré) avec le syndrome de Bardet-Biedl (209900), il n’y a pas de déficience mentale, de polydactylie ou d’hypogonadisme (Alstrom et al., 1959). La lésion rétinienne provoque un nystagmus et une perte précoce de la vision centrale, contrairement à la perte de la vision périphérique en premier, comme dans les autres rétinopathies pigmentaires.

Weinstein et al. (1969) ont décrit l’état de 2 frères présentant un trouble qui, selon eux,  » ressemble à celui décrit par Alstrom et ses collaborateurs. Malgré la présence de petits testicules et de niveaux élevés de gonadotrophine urinaire, les caractéristiques sexuelles secondaires étaient normales. Les résultats associés étaient la cécité, la surdité, l’obésité et plusieurs anomalies métaboliques dont l’hyperuricémie et des taux élevés de triglycérides et de pré-bêta-lipoprotéines sériques. Warren et al. (1987) ont assuré le suivi des frères signalés par Weinstein et al. (1969). Tous deux ont développé des manifestations de cardiomyopathie dilatée à peu près au même âge, 36 et 37 ans. Une fibrose myocardique a été mise en évidence à l’autopsie et sur la biopsie myocardique ; on n’a pas trouvé suffisamment de coronaropathie pour expliquer la cardiopathie.

Charles et al. (1990) ont décrit le syndrome d’Alstrom chez la progéniture d’un couple apparenté en tant que cousins germains une fois retirés.

Connolly et al. (1991) ont décrit une jeune fille de 11 ans issue d’une communauté mennonite isolée de Colombie-Britannique qui, en plus de présenter une rétinopathie pigmentaire, une surdité de perception, une obésité, un diabète sucré de type II, une hyperlipidémie et un acanthosis nigricans, a développé une hépatite chronique active à l’âge de 8 ans. Ce trouble est inhabituellement fréquent chez les Acadiens français, tant ceux qui vivent dans le comté de Yarmouth, en Nouvelle-Écosse, qu’en Louisiane, où le syndrome a pu être confondu avec le syndrome de Bardet-Biedl. Voir plus loin pour une description des cas acadiens (Marshall et al., 1997).

Alter et Moshang (1993) ont décrit un garçon de 11,5 ans et sa sœur de 9 ans et 10 mois atteints de la maladie d’Alstrom. Tous deux présentaient un déficit en hormone de croissance, comme l’indiquait une réponse déficiente aux tests de provocation ainsi que de faibles concentrations dans les prélèvements fréquents effectués pendant la nuit sur l’hormone de croissance sérique. Cependant, les patients avaient un âge osseux avancé, une croissance précoce normale et des concentrations normales d’IGF1. Les tests de tolérance au glucose ont révélé des élévations marquées de l’insuline et une intolérance au glucose correspondant à une résistance à l’insuline. Outre une dégénérescence pigmentaire précoce de la rétine, une perte auditive neurosensorielle et une obésité, le garçon présentait un acanthosis nigricans. Les deux étaient d’une intelligence normale.

Cohen et Kisch (1994) ont décrit 2 sœurs et un frère présentant une forme variante possible du syndrome d’Alstrom. Les 3 frères et sœurs examinés par Cohen et Kisch (1994) et un quatrième frère qui n’était pas disponible pour l’étude présentaient les caractéristiques incorporées dans la description originale du syndrome (dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdité neurale), mais tous avaient un début beaucoup plus tardif que chez les patients précédemment rapportés et tous étaient fertiles, produisant une descendance normale, contrairement à la déclaration de Millay et al. (1986) qui, après avoir examiné 15 cas de syndrome d’Alstrom, ont déclaré qu' »aucun patient atteint de la maladie d’Alstrom, homme ou femme, n’a jamais été connu pour se reproduire ». Dans les cas étudiés de près, le diagnostic de diabète était précédé ou coïncidait avec des plaintes neuropathiques, ce qui permet de relier la surdité nerveuse à une vulnérabilité commune du système nerveux dans ce syndrome. La résistance à l’insuline était suggérée par des taux élevés d’insuline à jeun. L’homme affecté est devenu hypergonadique à un âge plus tardif, ce qui correspond à une apparition tardive des composantes du syndrome.

Aynaci et al. (1995) ont décrit un diabète insipide en association avec le syndrome d’Alstrom chez un patient masculin de 16 ans. Un membre de la fratrie qui était probablement affecté est décédé à l’âge de 3 ans. Les caractéristiques du syndrome d’Alstrom comprenaient une cécité dès le plus jeune âge, avec une atrophie rétinienne, une obésité profonde et un diabète sucré.

Awazu et al. (1997) ont décrit un dysfonctionnement hépatique chez un frère et une sœur atteints du syndrome d’Alstrom. Le frère a développé une élévation des enzymes hépatiques à l’âge de 29 ans. La biopsie du foie a révélé une stéatose hépatique, une infiltration lymphocytaire et une nécrose parcellaire. La sœur avait des taux élevés de gamma-glutamyltransférase (137181) depuis l’âge de 10 ans. Elle a développé une ascite, des varices œsophagiennes et une splénomégalie dans sa vingtaine. Elle est décédée à l’âge de 26 ans et l’autopsie a confirmé la présence d’une cirrhose. Awazu et al. (1997) ont trouvé des rapports sur 2 patients japonais atteints du syndrome d’Alstrom qui avaient une cirrhose du foie. L’atteinte hépatique du syndrome d’Alstrom semble avoir été décrite pour la première fois par Connolly et al. (1991).

Marshall et al. (1997) ont décrit une grande famille acadienne comptant 8 patients atteints du syndrome d’Alstrom, âgés de 4 à 26 ans au moment de l’évaluation clinique. Les individus affectés provenaient de 5 familles nucléaires au sein de cette famille et étaient les descendants d’une paire ancestrale commune. Cette paire ancestrale unique était partagée par les 10 parents des 5 fratries. Le phénotype comprenait une rétinopathie de la petite enfance, une perte auditive neurosensorielle progressive, une obésité tronculaire et un acanthosis nigricans. En outre, une hyperinsulinémie et une hypertriglycéridémie avec des taux de cholestérol normaux ont été observées chez la plupart des individus affectés testés. Le diabète sucré non insulino-dépendant (DNID) et le retard de croissance semblaient être des manifestations liées à l’âge et survenant après l’adolescence. Les enfants plus jeunes atteints n’étaient pas ouvertement hyperglycémiques et avaient une taille normale ou supérieure à la moyenne pour leur âge. Sur les 8 enfants, 4 avaient une scoliose, 2 avaient eu une cardiomyopathie infantile, 2 étaient hypothyroïdiens, 1 avait un dysfonctionnement hépatique et était hypertendu, et 4 avaient développé de l’asthme. Sept des 8 sujets présentaient un retard de développement. Tous les sujets testés présentaient un âge osseux avancé. Marshall et al. (1997) ont examiné 49 cas de syndrome d’Alstrom signalés depuis la première description par Alstrom et al. (1959). Le grand pedigree dont les 8 individus étaient issus contenait au moins 10 autres cas de syndrome d’Alstrom. Les membres de cette famille avaient déjà été signalés par Tremblay et al. (1993). Les patients décrits par Alter et Moshang (1993) appartenaient également à cette famille. Marshall et al. (1997) ont fourni une  » ligne du temps  » utile (leur figure 3) pour les manifestations cliniques observées de manière constante et les résultats présents chez certains mais pas tous les patients atteints du syndrome d’Alstrom à mesure que l’âge progresse.

Michaud et al. (1996) ont décrit l’histoire naturelle du syndrome d’Alstrom chez 8 patients suivis de 2 à 22 ans. Cinq patients dans 4 familles ont été vus entre l’âge de 3 semaines et 4 mois avec une cardiomyopathie dilatée, une caractéristique du syndrome non reconnue auparavant. La photophobie et le nystagmus ont été documentés pour la première fois entre l’âge de 5 et 15 mois. L’électrorétinogramme (ERG) a d’abord montré une déficience grave des cônes avec une atteinte légère (2 sur 8) ou nulle (6 sur 8) des bâtonnets. Des ERG répétés obtenus entre l’âge de 9 et 22 ans chez 4 patients ont révélé une extinction des réponses des bâtonnets et des cônes. L’obésité s’est développée dans l’enfance chez 7 patients, dont 3 avant l’âge de 2 ans. Une déficience auditive (5 sur 8) et un diabète/intolérance au glucose (4 sur 8) ont été diagnostiqués à la fin de la première ou au cours de la deuxième décennie.

Russell-Eggitt et al. (1998) ont déclaré que 37 cas de syndrome d’Alstrom avaient été rapportés dans la littérature mondiale depuis 1959. Ils ont examiné les caractéristiques cliniques de 22 cas, la plus grande série à ce jour, et les ont comparées à celles du syndrome de Bardet-Biedl (209900). Les 22 patients avaient été admis au Great Ormond Street Hospital for Children de Londres au cours des 10 années précédentes. De façon remarquable, 18 des 22 cas présentaient une cardiomyopathie infantile. Russell-Eggitt et al. (1998) ont souligné que dans leur établissement, il y avait un biais de vérification en faveur des patients plus jeunes et surtout de ceux qui présentaient une pathologie telle qu’une cardiomyopathie. Le syndrome d’Alstrom dans l’enfance est difficile à reconnaître sans le développement d’une cardiomyopathie infantile. En effet, la maladie n’est souvent pas reconnue avant l’apparition du diabète sucré au cours de la deuxième ou troisième décennie. Il existe une dystrophie rétinienne infantile sévère. L’ERG est absent ou atténué avec une fonction des bâtonnets mieux préservée que celle des cônes. La dystrophie rétinienne est progressive, l’acuité visuelle du patient étant de 6/60 ou moins à l’âge de 10 ans et la perception de la lumière étant nulle à l’âge de 20 ans. Le diagnostic du syndrome d’Alstrom doit être envisagé dans la dystrophie rétinienne infantile des cônes et des bâtonnets, en particulier si le poids est supérieur au 90e percentile (comme c’était le cas dans 16 des 18 cas) ou s’il existe une cardiomyopathie infantile.

Quiros-Tejeira et al. (2001) ont rapporté un patient atteint du syndrome d’Alstrom avec des signes de maladie hépatique étendue diagnostiquée à l’âge de 5 ans, qui a ensuite développé une insuffisance hépatique aiguë et est décédé à l’âge de 8 ans. Ils ont soulevé la possibilité d’un défaut mitochondrial dans ce trouble.

Ozgul et al. (2007) ont rapporté 3 sœurs turques atteintes du syndrome d’Alstrom qui avaient été suivies cliniquement pendant 20 ans. Toutes présentaient une dégénérescence rétinienne à début précoce sans perception de la lumière, une cataracte, une obésité tronculaire, une hyperlipidémie, une alopécie et une hyperostose frontale interne. Les autres caractéristiques comprenaient une légère augmentation du cortisol sérique, une insuffisance rénale, une oligoménorrhée, des infections pulmonaires récurrentes, une résistance à l’insuline et une hépatomégalie. Tous présentaient des anomalies urologiques, notamment un rétrécissement des jonctions urétéro-pelviennes et des déformations du système calicéen. La biopsie rénale d’un patient a révélé une glomérulopathie mésangiale proliférative avec artériosclérose hyaline et légère fibrose interstitielle. Deux patients ont développé une perte auditive neurosensorielle. L’âge d’apparition du diabète, de la cécité et de l’insuffisance rénale différait selon les filles, ce qui suggère l’influence d’autres gènes ou de facteurs environnementaux. Les caractéristiques inhabituelles comprenaient un pes planus, une gingivite, un émail décoloré jaune-brun clair sur les dents antérieures, un goitre multinodulaire et les anomalies rénales structurelles.

Marshall et al. (2007) ont déclaré qu’environ 450 cas de syndrome d’Alstrom avaient été diagnostiqués depuis la première description de cette affection en 1959. Ils ont passé en revue les caractéristiques cliniques, les critères de diagnostic et la prise en charge de ce trouble.

Khan et al. (2015) ont décrit les caractéristiques cliniques oculaires de 19 enfants consécutifs dans une série de cas rétrospective (2010-2014) avant qu’ils ne soient diagnostiqués avec le syndrome d’Alstrom. Tous les enfants, référés à l’âge de 2 à 18 ans (médiane, 3 ans), ont été notés comme ayant eu un nystagmus dans les premiers mois de vie, une photophobie significative dans la première année de vie, et une hypermétropie symétrique à la présentation (3,50-8,00 dioptries ; médiane 5,5). Douze d’entre eux ont été examinés à l’âge de 2 ou 3 ans, et la plupart présentaient alors un fond d’œil normal ou presque normal. Les ERG, toujours enregistrables à cet âge (et jusqu’à l’âge de 7 ans), montraient un dysfonctionnement des tiges coniques, souvent avec une forme d’onde presque électronégative. Les enfants de plus de 7 ans présentaient des marbrures de l’épithélium pigmentaire de la rétine, généralement sans migration de pigment intrarétinien, une maculopathie en œil de bœuf, une pâleur cireuse du disque et des ERG non enregistrables. Une cataracte sous-capsulaire postérieure bilatérale a été constatée chez 5 enfants plus âgés, de 12 à 16 ans. Lors de la présentation initiale, 11 des 19 enfants présentaient une ou plusieurs caractéristiques extraoculaires typiques du syndrome d’Alstrom (à l’exclusion de l’obésité), mais 8 des 19 enfants présentaient uniquement des résultats ophtalmiques (à l’exclusion de l’obésité).

Hérédité

D’après les données du pedigree d’Alstrom et al. (1959), une hérédité autosomique récessive semblait probable. Goldstein et Fialkow (1973) ont conclu que l’hérédité autosomique récessive est indiscutable. Ils ont décrit trois sœurs affectées et ont souligné qu’une néphropathie chronique lentement progressive et un acanthosis nigricans sont caractéristiques. Le diabète sucré dans cette affection est le résultat d’une résistance à l’action de l’insuline. Une absence de réponse des organes cibles à l’action d’autres hormones polypeptidiques, notamment la vasopressine et les gonadotrophines, est suspectée.

Caractéristiques biochimiques

Rudiger et al. (1985) ont démontré que dans le syndrome d’Alstrom, les fibroblastes cultivés ont une liaison normale aux récepteurs de l’insuline et une stimulation normale par l’insuline à la fois de l’absorption du glucose, un effet précoce, et de la synthèse de l’ARN, un effet tardif.

Lee et al. (2009) ont décrit un garçon taïwanais de 18 mois atteint du syndrome d’Alstrom, chez qui ils ont identifié une délétion de 19 pb dans l’exon 16 du gène ALMS1 qui avait déjà été trouvée dans une autre famille taïwanaise atteinte du syndrome d’Alstrom (Marshall et al., 2007). Le garçon, qui était obèse mais dont les taux d’insuline et de glucose étaient normaux à l’âge de 9 mois, a été soumis à une restriction calorique ; au cours des 9 mois suivants, son indice de masse corporelle a diminué de 25,0 à 20,7 et, à l’âge de 18 mois, ses taux d’insuline et de glucose sont restés normaux. Lee et al. (2009) ont suggéré que l’hyperinsulinémie est un événement secondaire du syndrome d’Alstrom qui peut être prévenu par un traitement précoce.

Cartographie

À la suite d’une étude de liaison dans une grande famille acadienne française atteinte du syndrome d’Alstrom et en raison de preuves de l’effet fondateur, Collin et al. (1997) ont pu utiliser la cartographie de l’homozygotie pour identifier le locus de la maladie. Lors d’un criblage à l’échelle du génome, le partage d’haplotype pour une région du chromosome 2 a été observé chez tous les individus affectés. L’analyse de liaison en deux points a donné un score maximal de 3,84 à thêta = 0,00 pour le marqueur D2S292. En testant des marqueurs supplémentaires, le gène de la maladie a été localisé dans une région de 14,9 cM sur 2p14-p13 (voir la figure 3 de Collin et al., 1997). Dans une famille nord-africaine d’Algérie, Macari et al. (1998) ont affiné la localisation du locus du syndrome d’Alstrom à 2p13-p12, réduisant l’intervalle génétique à 6,1 cM. Collin et al. (1999) ont confirmé la cartographie à 2p13 en effectuant une étude de liaison dans 12 familles supplémentaires. Un score maximum de lod à 2 points de 7,13 (thêta = 0.00) pour le marqueur D2S2110 et un score cumulatif maximum de 9,16 pour le marqueur D2S2110 ont été observés. Les événements de recombinaison méiotique ont localisé la région critique contenant le locus ALMS1 à un intervalle de 6,1 cm flanqué des marqueurs D2S327 et D2S286.

Génétique moléculaire

Dans les membres affectés de 6 familles non apparentées atteintes du syndrome d’Alstrom, Collin et al. (2002) ont identifié des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans le gène ALMS1 (voir, par exemple, 606844.0001-606844.0003). Les auteurs ont suggéré que le gène ALMS1 interagit probablement avec des modificateurs génétiques, car des sous-ensembles d’individus affectés présentent des caractéristiques supplémentaires telles qu’une cardiomyopathie dilatée (Michaud et al., 1996), un dysfonctionnement hépatique (Connolly et al., 1991), une hypothyroïdie (Charles et al., 1990), un hypogonadisme masculin, une petite taille et un retard de développement léger à modéré, ainsi que des complications secondaires normalement associées au diabète de type II, comme l’hyperlipidémie et l’athérosclérose.

Hearn et al. (2002) ont étudié un individu atteint du syndrome d’Alstrom portant une translocation chromosomique réciproque équilibrée familiale impliquant la région critique d’Alstrom précédemment impliquée : 46,XY,t(2;11)(p13;q21)mat. Ils ont postulé que cet individu était un hétérozygote composé, portant une copie du gène perturbé par la translocation et l’autre copie perturbée par une mutation intragénique. Ils ont cartographié le point de rupture 2p13 de l’allèle maternel sur un fragment génomique de 1,7 kb qui contenait l’exon 4 et le début de l’exon 5 du gène ALMS1 ; dans la copie paternelle du gène, ils ont détecté une mutation de type frameshift. Dans 7 familles touchées, Hearn et al. (2002) ont détecté 6 mutations tronquantes différentes dans le gène ALMS1 (voir, par exemple, 606844.0004-606844.0006). Hearn et al. (2002) ont déclaré que l’ALMS1 était le premier gène de maladie humaine autosomique récessive à être identifié à la suite d’une translocation réciproque équilibrée.

Marshall et al. (2007) ont identifié un total de 79 mutations dans le gène ALMS1, dont 55 nouvelles mutations, chez 250 individus avec un diagnostic clinique du syndrome d’Alstrom provenant de 206 lignées non apparentées. Il y avait 32 mutations dans l’exon 16, 19 mutations dans l’exon 10 et 17 mutations dans l’exon 8, ce qui suggère que ces régions représentent des points chauds de mutation. L’allèle le plus courant était une délétion de 1 pb (10775delC ; 606844.0003), identifiée dans 12 % des allèles mutés. Des haplotypes communs ont été observés dans les familles d’origine anglaise porteuses de cet allèle, ce qui suggère un effet fondateur. Une analyse de corrélation génotype-phénotype dans un sous-ensemble de 58 patients a révélé une tendance à la présence de variants pathogènes dans l’exon 16 et un phénotype plus sévère. Ces patients avaient tendance à présenter un début de dégénérescence rétinienne avant l’âge de 1 an (p = 0,02), un dysfonctionnement urologique (p = 0,02), une cardiomyopathie dilatée (p = 0,03) et un diabète (p = 0,03). Une association significative a été trouvée entre les altérations de l’exon 8 et une maladie rénale absente, légère ou retardée (p = 0,0007).

Chez 3 sœurs turques atteintes du syndrome d’Alstrom, Ozgul et al. (2007) ont identifié une mutation homozygote dans le gène ALMS1 (606844.0007).

Dans 2 cousins atteints du syndrome d’Alstrom issus d’un pedigree consanguin turc, Taskesen et al. (2012) ont identifié une homozygotie pour l’insertion d’un nouveau rétrotransposon Alu dans l’exon 16 du gène ALMS1 (606844.0008). Le proband mâle sévèrement affecté était totalement aveugle et présentait une perte auditive neurosensorielle bilatérale, une obésité tronculaire, une petite taille, une légère hypertension, un hypogonadisme, une résistance à l’insuline, une hyperinsulinémie, un diabète sucré de type 2, une hyperlipidémie, une hypothyroïdie subclinique, une hypertrophie ventriculaire gauche, une hépatosplénomégalie et une insuffisance rénale ; il est décédé à l’âge de 14 ans de la défaillance de plusieurs organes après un épisode de gastro-entérite aiguë. Il avait 4 frères aînés qui étaient morts de causes inconnues au cours de la première année de leur vie. Sa cousine de 6 ans a développé une perte de vision et une obésité dans la petite enfance et présentait une hypertriglycéridémie mais des fonctions hépatiques, pulmonaires, cardiaques et rénales normales et une audition normale. Elle avait un frère aîné qui était décédé à l’âge de 6 mois de causes inconnues. L’allèle ALMS1(Alu) a été détecté chez 2 (6,9 %) des 29 individus non affectés provenant du même village turc que le pedigree affecté, mais n’a pas été trouvé chez 50 témoins turcs non apparentés. Aucune caractéristique clinique compatible avec le syndrome d’Alstrom n’avait été signalée dans les générations précédentes du pedigree, et aucun autre individu affecté n’a été identifié dans le village.

Etudes d’exclusion

Collin et al. (1999) ont exclu le gène du facteur de croissance transformant-alpha (190170) comme candidat au syndrome d’Alstrom.

Modèle animal

Collin et al. (2005) ont généré un modèle de souris du syndrome d’Alstrom en utilisant une lignée de cellules ES piégée par le gène Alms1. Les souris Alms1 -/- ont développé des caractéristiques similaires à celles des patients humains atteints du syndrome d’Alstrom, notamment l’obésité, l’hypogonadisme, l’hyperinsulinémie, le dysfonctionnement rétinien et la perte auditive à apparition tardive. La résistance à l’insuline et l’augmentation du poids corporel sont apparues à l’âge de 8 à 12 semaines, l’hyperglycémie se manifestant à l’âge de 16 semaines. Les souris Alms1 -/- ont présenté des réponses anormales du tronc cérébral auditif après l’âge de 8 mois. Une diminution de la réponse à l’onde b de l’ERG des cônes a été observée très tôt, suivie par la dégénérescence des cellules photoréceptrices. La microscopie électronique a révélé une accumulation de vésicules intracellulaires dans les segments internes des photorécepteurs, tandis que l’analyse immunohistochimique a montré une mauvaise localisation de la rhodopsine (RHO ; 180380) dans la couche nucléaire externe. Collin et al. (2005) ont suggéré que ALMS1 pourrait jouer un rôle dans le trafic intracellulaire.

Li et al. (2007) ont étudié un modèle murin du syndrome d’Alstrom dans lequel la protéine Alms1 s’est terminée prématurément à 2 130 acides aminés. Les fibroblastes primaires et les cellules rénales des souris mutantes homozygotes exprimaient à la fois l’ARNm et la protéine mutants, et ils présentaient des cils primaires normaux et une localisation normale de la protéine mutante. Les souris mutantes homozygotes ont pris du poids plus rapidement que les souris sauvages en raison d’une augmentation de la masse grasse, et elles présentaient une chimie des lipides sanguins anormale, un défaut de formation des spermatozoïdes et un défaut de transport de la rhodopsine dans la rétine. À l’âge de 6 mois, les souris mutantes homozygotes ont développé de multiples tubules corticaux dilatés, et les animaux plus âgés ont montré une perte de cils des tubules proximaux des reins, qui était associée à des foyers d’apoptose ou de prolifération.

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