Entrée OMIM – # 302060 – SYNDROME DE BARTH ; BTHS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Barth, également connu sous le nom d’acidurie 3-méthylglutaconique de type II (MGCA2), est causé par une mutation du gène de la tafazzine (TAZ ; 300394) sur le chromosome Xq28.

Le syndrome de Barth (BTHS) est une maladie liée à l’X classiquement caractérisée par une cardiomyopathie dilatée (CMD) avec fibroélastose endocardique (EFE), une myopathie squelettique à prédominance proximale, un retard de croissance, une neutropénie et une acidurie organique, notamment un excès d’acide 3-méthylglutaconique. Les caractéristiques de la maladie qui sont moins connues comprennent une cardiomyopathie hypertrophique, une non compaction ventriculaire gauche isolée (NVG), une arythmie ventriculaire, un retard moteur, un manque d’appétit, une intolérance à la fatigue et à l’exercice, une hypoglycémie, une acidose lactique, une hyperammonémie et une croissance tardive de rattrapage spectaculaire après un retard de croissance pendant toute l’enfance (résumé de Steward et al., 2010).

Pour une description phénotypique et une discussion de l’hétérogénéité génétique de l’acidurie 3-méthylglutaconique, voir MGCA type I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) ont décrit un grand pedigree néerlandais montrant une hérédité liée au chromosome X d’un trouble caractérisé par une cardiomyopathie dilatée, une neutropénie, une myopathie squelettique et des mitochondries anormales. En microscopie électronique, les mitochondries présentaient des cristaux concentriques et serrés et des corps d’inclusion occasionnels.

Hodgson et al. (1987) pensaient que le même trouble était présent dans la famille qu’ils ont rapportée dans laquelle de nombreux mâles dans au moins 3 générations et 7 fratries reliées par des femelles sont morts entre les âges de 3 jours et 31 mois de septicémie due à une agranulocytose ou d’insuffisance cardiaque. On a noté une faiblesse des muscles squelettiques avec une épargne des muscles extra-oculaires et bulbaires. Une granulocytopénie a été trouvée dès les prélèvements de sang de cordon. La différenciation dans la moelle osseuse était arrêtée au stade de myélocyte. Aucun des garçons ne présentait d’anomalie structurelle cardiaque flagrante. Une fibroélastose endocardique a été documentée chez 2 d’entre eux, et chez l’un d’entre eux, la microscopie électronique a démontré une anomalie des mitochondries.

Hodgson et al. (1987) ont également suggéré que la famille rapportée par Neustein et al. (1979) avait le même trouble. Neustein et al. (1979) ont mis en évidence des mitochondries anormales à l’examen au microscope électronique d’une biopsie endomyocardique transvasculaire d’un nourrisson atteint de cardiomyopathie et d’insuffisance cardiaque congestive chronique. À l’autopsie, des mitochondries anormales similaires ont été observées dans les muscles squelettiques, le foie et les reins. Chez 3 autres hommes de 2 fratries apparentées en tant que cousins germains ou cousins germains éloignés, l’autopsie a montré une fibroélastose endocardique et, par microscopie électronique, des mitochondries anormales. Un hétérozygote ne présentait aucune anomalie à la biopsie des muscles squelettiques. Aucune mention de neutropénie chez les mâles atteints n’a été faite.

Ino et al. (1988) ont rapporté des cas de cardiomyopathie dilatée, de petite taille et de métabolisme anormal de la carnitine.

Fixler et al. (1970) ont décrit 4 mâles dans 3 fratries, apparentés par les femelles, avec la forme contractée de fibroélastose endocardique, qui est fréquemment associée à des malformations du cœur. Les mâles affectés sont morts d’une insuffisance cardiaque au cours des premières années de leur vie. Lindenbaum et al. (1973) ont décrit une famille britannique dans laquelle il y avait 2 mâles sur 2 générations avec une fibroélastose endocardique. Le propositus et un cousin germain mâle de sa mère sont morts en bas âge de « troubles cardiaques ». Les autopsies pratiquées sur les deux ont confirmé le type primaire dilaté de fibroélastose endocardique. L’un d’eux ne présentait aucune autre anomalie congénitale ; l’autre avait un rein gauche hypoplasique. Plusieurs autres mâles de cette famille sont morts avant l’âge de 2 ans. Ce mode d’hérédité, ainsi que les résultats de Fixler et al. (1970), suggèrent une transmission liée au chromosome X. Westwood et al. (1975) ont décrit une famille avec un pedigree cohérent avec une hérédité récessive liée à l’X chez 3 mâles dans des générations successives.

Kelley et al. (1989, 1991) ont élaboré le tableau clinique de ce trouble sur la base de 7 garçons affectés provenant de 5 familles non apparentées et présentant une cardiomyopathie dilatée, un retard de croissance, une neutropénie et des niveaux urinaires élevés et persistants de 3-méthylglutaconate, de 3-méthylglutarate et de 2-éthylhydracrylate. L’évolution clinique de la maladie se caractérise par une cardiopathie grave ou mortelle et des infections récurrentes pendant la petite enfance, mais une amélioration relative au cours de l’enfance. La présentation initiale du syndrome varie d’une cardiomyopathie dilatée congénitale à une insuffisance cardiaque congestive infantile, en passant par une neutropénie isolée sans signe clinique de cardiopathie. L’excrétion du 3-méthylglutaconate et du 3-méthylglutarate semble être indépendante du métabolisme de la leucine, le précurseur présumé de ces acides organiques. Chitayat et al. (1992) ont qualifié cette forme d’acidurie 3-méthylglutaconique de type II.

Orstavik et al. (1993) ont rapporté 3 familles présentant une possible cardiomyopathie congestive liée à l’X associée à des anomalies spécifiques des mitochondries. Le trouble cardiaque s’est présenté sous la forme d’une fibroélastose endocardique avec décès néonatal chez deux frères dans une famille et sous la forme d’une insuffisance cardiaque et d’un décès dans la petite enfance chez deux frères dans les deux autres familles. Dans une famille, un oncle maternel peut également avoir été affecté. Une pyodermie et une neutropénie ont été signalées chez un des garçons. La microscopie électronique du muscle cardiaque a montré un nombre accru de mitochondries et des condensations cristallines mitochondriales anormales et des inclusions paracristallines dans toutes les fratries.

Ades et al. (1993) ont étudié une grande famille australienne sans ancêtres néerlandais connus dans laquelle les mâles affectés sur 3 générations présentaient une cardiomyopathie dilatée, une petite taille et une neutropénie. L’âge au moment du diagnostic allait de 6 semaines à 10 ans, avec un âge de survie maximal enregistré de 10 ans et 3 mois. Des détails cliniques étaient disponibles pour 6 garçons, 4 décédés et 2 vivants. La cardiomyopathie et le retard de croissance progressif avec une diminution de la longueur et de la vitesse du poids au fil du temps étaient les marqueurs cliniques les plus constants de la maladie. Certains patients présentaient une fibroélastose endocardique. La neutropénie était congénitale et persistante chez un garçon, récurrente chez deux autres, et documentée une fois chez un autre. La myopathie squelettique était présente chez 3 garçons et était annoncée par un retard du développement de la motricité globale ou une démarche anormale. Un garçon présentait une neuropathie périphérique clinique et des signes neuroophtalmologiques complexes, suggérant une atteinte du mésencéphale inférieur et peut-être du cervelet. Ades et al. (1993) ont noté que l’ophtalmoplégie est une découverte reconnue dans les myopathies mitochondriales, mais qu’elle n’avait pas été rapportée auparavant chez les patients atteints du syndrome de Barth. Les autres constatations comprenaient un talipes equinovarus chez deux garçons, dont l’un présentait également des anomalies faciales mineures et un pectus excavatum congénital.

Christodoulou et al. (1994) ont décrit 6 cas de syndrome de Barth provenant de 4 familles, dont 5 patients qui étaient encore en vie à l’âge de 11 mois, 2 ans, 5,9 ans, 6,5 ans et 13 ans. Les auteurs ont noté que les symptômes neuromusculaires et cardiovasculaires et la gravité des infections avaient tendance à s’améliorer avec l’âge, alors que la petite taille persistait. En outre, ils ont observé des faciès myopathiques et une qualité nasale de la parole dans leurs cas. Les anomalies des acides organiques urinaires et la déficience en carnitine plasmatique étaient des résultats inconsistants.

Gedeon et al. (1995) ont rapporté une grande famille australienne dans laquelle des nourrissons mâles sont morts d’une cardiomyopathie dilatée congénitale. Il y avait une forte histoire familiale de décès inexpliqués chez les nourrissons mâles sur au moins 4 générations dans un modèle cohérent avec l’hérédité récessive liée au chromosome X. Les décès sont toujours survenus dans la petite enfance. Le décès survenait toujours dans la petite enfance, sans développement des caractéristiques associées au syndrome de Barth, comme la myopathie squelettique, la petite taille et la neutropénie. Deux des patients présentaient également un talipes equinovarus. On pensait à l’origine que les membres affectés de cette famille présentaient une forme de cardiomyopathie dilatée, qui a été désignée CMD3A.

Bleyl et al. (1997) ont décrit les résultats cliniques et pathologiques d’une famille de l’Utah sur 4 générations, dans laquelle 6 mâles étaient atteints d’une cardiomyopathie sévère liée au chromosome X. Les résultats étaient cohérents, avec une apparition néonatale de la cardiomyopathie. Les constatations cohérentes comprenaient l’apparition néonatale d’un dysfonctionnement ventriculaire fréquemment compliqué par des arythmies et une insuffisance cardiaque au cours de la première année. Un retard de croissance a été observé chez 4 des patients, une neutropénie a été constatée chez 2 d’entre eux et 1 patient présentait une faiblesse musculaire. Les résultats électrocardiographiques ont permis de diagnostiquer une non-compaction isolée du myocarde du ventricule gauche (LVNC) (Chin et al., 1990). Des échocardiogrammes fœtaux obtenus entre la 24e et la 30e semaine de gestation chez trois des mâles atteints ont montré une dilatation du ventricule gauche chez l’un d’entre eux, mais n’ont pas permis de diagnostiquer une CNVG chez aucun des patients. Quatre des individus affectés sont décédés pendant la petite enfance, 1 était en insuffisance cardiaque à l’âge de 8 mois, et 1 était en vie après une transplantation cardiaque à l’âge de 9 mois. Les cœurs des nourrissons décédés ou transplantés présentaient une dilatation et une hypertrophie, avec des trabéculations ventriculaires grossières et profondes dans le ventricule gauche, et une fibroélastose endocardique importante, caractéristiques de la LVNC. À l’histologie, le myocarde présentait des fascicules de myocytes disposés de manière lâche, en particulier dans les régions sous-épicardiques et de manière plus importante dans le ventricule gauche. Des mitochondries nettement allongées étaient présentes dans certains myocytes ventriculaires. Avec une transplantation cardiaque, un patient avait survécu jusqu’à l’âge de 7 ans au moment du rapport ; avec une gestion médicale agressive, un autre patient était en vie à l’âge de 14 mois.

Marziliano et al. (2007) ont signalé un garçon de 12 ans atteint du syndrome de Barth. Le garçon présentait une non-compaction ventriculaire gauche et une cardiomyopathie dilatée, qui a été détectée à 3 mois, une myopathie squelettique, des ulcères aphteux oraux récurrents et une neutropénie cyclique. La fonction ventriculaire gauche s’est progressivement améliorée à partir de l’âge de 5 ans pour devenir subclinique et normale ; il a présenté à l’âge de 11 ans des ulcères récurrents et des signes de myopathie, notamment une faiblesse et une atrophie musculaires. L’analyse moléculaire a identifié une mutation du gène TAZ (300394.0012) héritée de sa mère non affectée. Il était également hétérozygote pour une mutation dans le gène LDB3 (605906), qui est associée à la non-compaction du ventricule gauche. Le père et le frère du patient étaient également porteurs de la mutation LDB3 et présentaient des signes de trabéculation du ventricule gauche à l’imagerie sans dysfonctionnement. La signification de la mutation LDB3 n’était pas claire.

Hastings et al. (2009) ont étudié 12 patients issus de 10 familles présentant un syndrome de Barth prouvé par mutation (voir, par exemple, 300394.0006) et ont observé une similarité dans les caractéristiques faciales des garçons. Le faciès caractéristique était le plus évident dans la petite enfance et comprenait un front haut et large, un visage rond avec un menton proéminent et des joues pleines, de grandes oreilles et des yeux profonds. Ces caractéristiques sont devenues moins évidentes à la puberté et à l’âge adulte, avec une perte de la proéminence des joues. La caractéristique la plus frappante était le développement d’une stature et d’une distribution de graisse gynoïde pendant la période de croissance de  » rattrapage  » de la fin de la puberté.

Steward et al. (2010) ont signalé que 6 des 19 familles britanniques présentant un syndrome de Barth génétiquement et biochimiquement prouvé (voir, par exemple, 300394.0006) présentaient une perte fœtale masculine et des mortinaissances en plus d’une maladie ou d’un décès néonatal grave. Dans ces familles, il y a eu de multiples fausses couches de fœtus mâles, 9 mâles sont morts-nés et 14 mâles sont décédés en tant que nouveau-nés ou nourrissons, mais il n’y a pas eu de fausses couches, de mortinaissances ou de décès infantiles de femelles. Le BTHS a été définitivement prouvé chez 5 mâles présentant un début fœtal de DMC avec ou sans anasarque, fibroélastose endocardique et/ou non compaction ventriculaire gauche. Steward et al. (2010) ont suggéré que le syndrome de Barth est une cause méconnue de la mort fœtale masculine.

Thompson et al. (2016) ont mené une enquête multidisciplinaire impliquant 42 patients atteints du BTHS, comprenant des échocardiogrammes, des tests de force musculaire, des tests de capacité d’exercice fonctionnel, des évaluations de l’activité physique, une analyse de la cardiolipine, une analyse de l’acide 3-méthylglutaconique et un examen des données du génotype. L’échocardiographie a révélé une variabilité considérable des caractéristiques cardiaques. En revanche, presque tous les patients présentaient une capacité d’exercice fonctionnelle significativement réduite. L’analyse multivariée a révélé des relations significatives entre le ratio de cardiolipine et la masse ventriculaire gauche et entre le ratio de cardiolipine et la capacité d’exercice fonctionnelle.

Porteuses féminines

Les porteuses féminines du gène BTHS semblent être en bonne santé. Cela pourrait être dû à une sélection contre les cellules qui ont l’allèle mutant sur le chromosome X actif. Orstavik et al. (1998) ont donc analysé l’inactivation du chromosome X chez 16 porteurs obligatoires de BTHS issus de 6 familles, en utilisant la PCR d’une répétition CAG polymorphe dans le premier exon du gène du récepteur des androgènes (AR ; 313700). Un schéma d’inactivation du X extrêmement asymétrique (égal ou supérieur à 95:5), qui n’a pas été trouvé chez les 148 témoins féminins, a été démontré chez 6 porteurs. Le schéma asymétrique chez 2 porteurs d’une famille a été confirmé dans l’ADN de fibroblastes cultivés. Cinq porteuses de 2 familles présentaient un schéma asymétrique, entre 80:20 et moins de 95:5, schéma qui n’a été retrouvé que chez 11 des 148 témoins féminins. Parmi les 11 porteuses présentant un schéma asymétrique, l’origine parentale du chromosome X inactif était maternelle dans les 7 cas pour lesquels cela a pu être déterminé. Dans 2 familles, on a trouvé des porteurs avec un schéma extrêmement asymétrique et des porteurs avec un schéma aléatoire. L’inactivation du X asymétrique chez 11 des 16 porteurs est probablement le résultat d’une sélection contre les cellules ayant le gène muté sur le chromosome X actif. Comme le BTHS présente également une grande variation clinique au sein des familles, d’autres facteurs sont susceptibles d’influencer l’expression du phénotype. De tels facteurs peuvent également influencer le mécanisme de sélection chez les porteurs.

Barth (2005) a déclaré qu’aucun porteur féminin obligatoire ou génétiquement prouvé n’avait été signalé avec des symptômes de la maladie, et que la survie des porteurs ne différait pas de celle de la population générale.

Reviews

Barth et al. (2004) ont mis à jour les informations sur le syndrome de Barth. Suite à la prédiction que le gène TAZ encode une ou plusieurs acyltransférases (Neuwald, 1997), des études lipidiques chez des patients atteints du syndrome de Barth ont montré une déficience en cardiolipine, notamment sa forme tétralinoléoyle (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Le déficit en L4-CL a ensuite été mis en évidence dans divers tissus de patients atteints du syndrome de Barth (Schlame et al., 2002), le dosage dans les plaquettes ou les fibroblastes cutanés en culture étant le test biochimique le plus spécifique. Le syndrome de Barth a été la première erreur innée du métabolisme identifiée qui affecte directement la cardiolipine, un composant de la membrane mitochondriale interne nécessaire au bon fonctionnement de la chaîne de transport des électrons. Barth et al. (2004) ont constaté que certains patients atteints du syndrome de Barth présentent un déficit en acide docosahexaénoïque et en acide arachidonique. Ils ont souligné que l’impression initiale d’un trouble infantile uniformément létal devait être modifiée. La répartition par âge chez 54 patients vivants allait du nouveau-né à 49 ans et atteignait un pic autour de la puberté. La mortalité était la plus élevée au cours des quatre premières années. Une mise à jour sur une famille avec des membres affectés dans 3 générations successives et par déduction dans 2 générations précédentes rapportées par Barth et al. (1983) a été fournie.

Barth (2005) a retracé l’histoire médicale de la myopathie cardiosquelettique et de la neutropénie liées au chromosome X (syndrome de Barth) jusqu’aux études des années 1970 qui suggéraient un mode d’hérédité lié au chromosome X pour certaines familles atteintes de ce qu’on appelle la fibroélastose endocardique, un terme désignant l’endocarde fibrotique blanc nacré observé à l’autopsie chez les personnes atteintes ; Ce terme descriptif est tombé en désuétude lorsque l’accent a été mis sur l’étude de la dynamique cardiaque avec l’avènement de l’échocardiographie, l’accent étant mis sur la cardiomyopathie dilatée. Le BTHS se présente généralement dans la petite enfance avec l’un des symptômes suivants : retard de croissance, principalement dû à une cardiomyopathie dilatée ; retard dans l’acquisition des fonctions motrices, avec une faiblesse musculaire proximale ; ou infections bactériennes et/ou fongiques dues à une neutropénie. Barth (2005) a noté que certains patients atteignent l’âge adulte ; cependant, il existe une variabilité intrafamiliale remarquable. La cardiomyopathie et la neutropénie sont les principales causes de mortalité élevée, principalement dans les 5 premières années de vie. La faiblesse proximale semble être présente dès la naissance ; une légère faiblesse faciale peut être observée, mais il n’y a pas de difficultés avec la déglutition, les mouvements des yeux ou la ventilation. Il n’y a pas de progression de la faiblesse musculaire ni de perte de la mobilité. Un léger trouble de l’apprentissage peut faire partie de la maladie. L’augmentation de l’excrétion d’acide 3-méthylglutaconique est le marqueur biochimique le plus caractéristique de la maladie, bien qu’elle ne soit pas toujours présente. Le nombre de neutrophiles peut varier entre la normale et zéro. Bien qu’elle ne soit plus nécessaire au diagnostic, l’analyse histochimique de la biopsie musculaire montre le plus souvent une augmentation des gouttelettes de graisse sarcoplasmique sur la coloration oil-red-O, avec des modifications minimes des mitochondries observées en microscopie électronique ; les mitochondries du muscle cardiaque dans le BTHS présentent des modifications grossières de la forme, de la taille et de l’alignement des cristaux.

Cantlay et al. (1999) ont identifié 5 familles non apparentées sur une période de 7 ans dans 1 hôpital de la région de Bristol, en Angleterre, avec le BTHS. Des mutations dans le gène G4.5 ont été trouvées dans tous les cas (voir, par exemple, 300394.0006). Les auteurs se demandent si le BTHS n’est pas sous-diagnostiqué et suggèrent que tous les nourrissons ou jeunes enfants de sexe masculin présentant une cardiomyopathie dilatée idiopathique soient soigneusement examinés pour le BTHS. Ils ont noté que la neutropénie associée est variable et que les taux urinaires d’acide 3-méthylglutaconique fluctuent. Ils préconisent une analyse de la mutation, si elle est disponible.

Valianpour et al. (2002) ont utilisé la chromatographie liquide haute performance-spectrométrie de masse électrospray pour quantifier la cardiolipine totale et les sous-classes moléculaires dans les fibroblastes de 5 patients atteints du syndrome de Barth et ont comparé les valeurs à celles d’un groupe témoin sain et d’un groupe atteint d’autres maladies. Les patients atteints du syndrome de Barth présentaient une diminution des cardiolipines totales et des sous-classes de cardiolipines, en particulier la tétralinoléoyl-cardiolipine. Ils ont suggéré l’utilisation de ce test biochimique pour le diagnostic, suivi d’une analyse de mutation.

Steward et al. (2010) ont déclaré qu’environ 160 cas non apparentés étaient connus de la base de données génétiques de la Fondation du syndrome de Barth, et ont noté qu’il y avait de multiples obstacles à la détermination des cas : l’augmentation relativement faible de l’excrétion d’acides organiques est facilement manquée ou peut être absente ; la neutropénie peut être intermittente ou inexistante ; et une étiologie virale pour la DMC aiguë est souvent supposée lorsque la DMC est observée en combinaison avec la neutropénie, et ce mauvais diagnostic est aggravé par l’amélioration souvent remarquable de la DMC avec l’âge, semblant confirmer la suspicion que le patient s’est remis d’une insulte virale aiguë.

Ostman-Smith et al. (1994) ont décrit un cas d’acidurie 3-méthylglutaconique liée à l’X de type II chez un nourrisson de sexe masculin qui a été admis à l’hôpital avec une insuffisance cardiaque congestive grossière à l’âge de 3 semaines. Une cause métabolique pour sa cardiomyopathie dilatée a été suspectée en raison du développement sur l’électrocardiogramme d’une forme inhabituelle de  » bosse de chameau  » des ondes T et d’un épaississement progressif de la paroi ventriculaire gauche avec une échogénicité croissante. La digitaline n’a pas apporté d’amélioration durable et la supplémentation en L-carnitine a été associée à une détérioration rapide de l’état cardiaque et pourrait être contre-indiquée dans cette condition. À un moment où le patient était moribond, de fortes doses d’acide pantothénique, un précurseur de la coenzyme A, ont produit une amélioration spectaculaire et soutenue de la fonction myocardique et de la croissance, du nombre de cellules neutrophiles, de l’hypocholestérolémie et de l’hyperuricémie, ce qui suggère que la disponibilité limitée de la coenzyme A est le processus pathologique fondamental de cette affection. Après 13 mois, l’amélioration clinique s’était maintenue et la fonction myocardique était presque normale. Le pantothénol oral, contrairement à l’acide pantothénique, n’a pas été efficace. Comme le défaut enzymatique spécifique de ce trouble était alors inconnu, le traitement diététique suggéré était entièrement empirique.

Barth et al. (2004) ont déclaré que les premières descriptions du syndrome de Barth faisaient référence à la « fibroélastose endocardique liée au chromosome X » (EFE) en raison de l’aspect nacré brillant de la fibrose de l’endocarde observée à l’autopsie. Cependant, avec le développement des méthodes de visualisation de la dynamique du cœur in vivo, l’absence de contraction correcte est devenue le centre d’attention et la terminologie descriptive a changé pour devenir ‘cardiomyopathie dilatée.’

Au moyen d’études de liaison dans la grande famille néerlandaise rapportée par Barth et al. (1983), Bolhuis et al. (1991) ont démontré que le locus BTHS est situé dans Xq28. L’analyse de liaison multipoint a donné un score maximal de 5,24, DXS305 étant le plus proche des marqueurs utilisés. Bolhuis et al. (1991) ont commenté le grand nombre de gènes qui ont été cartographiés sur Xq28, malgré sa taille physique relativement petite, qui est estimée à 5 à 6 Mb.

Dans une grande famille australienne dans laquelle les mâles affectés sur 3 générations avaient une cardiomyopathie dilatée, une petite taille et une neutropénie, Ades et al. (1991, 1993) ont trouvé un score lod maximum de 2,8 à thêta = 0,0 avec le marqueur polymorphe Xq28 DXS52.

Dans une grande famille australienne présentant une cardiomyopathie dilatée liée à l’X, Gedeon et al. (1995) ont trouvé une liaison du trouble à Xq28, obtenant des scores lod de 2,3 à thêta = 0,0 avec des marqueurs de répétition dinucléotidique près de DXS15 et à F8C (300841). La limite proximale de la localisation du gène dans cette famille a été définie par une recombinaison à DXS296, tandis que la limite distale n’a pu être différenciée du télomère.

Dans une famille de l’Utah de 4 générations dans laquelle les mâles affectés présentaient un dysfonctionnement ventriculaire au cours de la première année de vie, associé à des arythmies, une insuffisance cardiaque, une non-compaction ventriculaire gauche isolée et un retard de croissance, Bleyl et al. (1997) ont trouvé une liaison au chromosome Xq28, obtenant un score de logement maximal de 3,64 (thêta = 0) à DXS52. Les événements de recombinaison ont réduit la région critique à un intervalle d’environ 6,8 Mb distal à DSX1193.

Dans un proband mâle de chacune des 4 familles non apparentées atteintes du syndrome de Barth, y compris le grand pedigree néerlandais initialement décrit par Barth et al. (1981, 1983) et la grande famille australienne étudiée par Ades et al. (1993), Bione et al. (1996) ont identifié 4 mutations tronquantes différentes dans le gène G4.5 (TAZ ; 300394.0001-300394.0004). Les mutations se sont ségréguées avec la maladie dans chaque famille et n’ont pas été trouvées dans la population normale.

D’Adamo et al. (1997) ont analysé le gène G4.5 chez 8 probands supplémentaires atteints du syndrome de Barth et ont identifié des mutations chez 6 d’entre eux (voir, par exemple, 300394.0006). Ils ont également identifié une délétion de 1 pb (300394.0005) chez les individus affectés de la grande famille australienne initialement signalée par Gedeon et al. (1995) comme ayant une cardiomyopathie infantile fatale liée au chromosome X, et une mutation faux sens (300394.0014) dans 2 familles non apparentées diagnostiquées avec une fibroélastose endocardique, dont l’une était la famille précédemment étudiée par Lindenbaum et al. (1973). D’Adamo et al. (1997) ont noté que les données cliniques sur les patients de ces 3 dernières familles étaient limitées et qu’il n’était pas possible d’établir si d’autres caractéristiques du syndrome de Barth étaient présentes ; ils ont suggéré que les mutations du gène G4.5 devraient être considérées comme une cause possible de la DMC infantile affectant les mâles, même en l’absence de signes typiques du syndrome de Barth.

Dans une famille de l’Utah de 4 générations dans laquelle les mâles affectés présentaient un dysfonctionnement ventriculaire au cours de la première année de vie, associé à des arythmies, une insuffisance cardiaque, une non-compaction ventriculaire gauche isolée et un retard de croissance, Bleyl et al. (1997) ont identifié une mutation faux-sens dans le gène G4.5 (G197R ; 300394.0006) qui ségrégeait avec la maladie et n’était pas trouvée chez 300 femelles non apparentées. Une neutropénie a été observée chez 2 des patients, et une faiblesse musculaire chez 1.

Johnston et al. (1997) ont évalué 14 pedigrees de syndrome de Barth, y compris les 5 pedigrees précédemment étudiés par Kelley et al. (1991) et les 4 familles initialement rapportées par Christodoulou et al. (1994), et ont trouvé des mutations dans le gène G4.5 dans tous, y compris 5 mutations faux-sens (voir, par ex, 300394.0006), 4 mutations du site d’épissage (voir, par exemple, 300394.0007), 3 délétions, 1 insertion et 1 mutation non-sens.

Chez des personnes atteintes et des porteurs obligatoires de 5 familles non apparentées atteintes du syndrome de Barth qui se sont présentées à un hôpital de Bristol, en Angleterre, sur une période de 7 ans, Cantlay et al. (1999) ont identifié des mutations dans le gène G4.5 (voir, par exemple, 300394.0006). Les auteurs ont suggéré que le syndrome de Barth pourrait être plus fréquent qu’on ne le pensait auparavant et ont conclu que tous les jeunes enfants de sexe masculin atteints de cardiomyopathie dilatée idiopathique devraient faire l’objet d’une recherche du syndrome de Barth sous-jacent.

Chen et al. (2002) ont analysé le gène G4.5 chez 27 patients japonais atteints de non-compaction ventriculaire gauche isolée, dont 14 cas familiaux issus de 10 familles et 13 cas sporadiques, et ont identifié une mutation du site d’épissage dans 1 famille (300394.0013) qui n’a pas été trouvée chez 100 témoins japonais ou 100 témoins caucasiens. Cette dernière famille avait des antécédents de décès inexpliqués de nourrissons mâles, le proband et un parent mâle éloigné présentant une insuffisance cardiaque à l’âge de 2 mois et 3 mois, respectivement. Ni le patient ni aucun autre membre de la famille ne présentait de signes du syndrome de Barth tels qu’un retard de croissance ou une myopathie squelettique. L’examen des mutations G4.5 identifiées à ce jour dans 38 cas rapportés de syndrome de Barth et d’autres cardiomyopathies n’a révélé aucune corrélation entre la localisation ou le type de mutation et le phénotype cardiaque ou la gravité de la maladie.

Schlame et Ren (2006) ont fourni un aperçu de la base moléculaire du syndrome de Barth, suggérant que le remodelage acyl-spécifique de la cardiolipine par la tafazzine favorise l’uniformité structurelle et la symétrie moléculaire parmi les espèces moléculaires de la cardiolipine, et que l’inhibition de cette voie entraîne des changements dans l’architecture et la fonction mitochondriales.

Dans les familles étudiées par Johnston et al. (1997), aucune corrélation entre la localisation ou le type de mutation et l’une des anomalies cliniques ou de laboratoire du syndrome de Barth n’a été trouvée, ce qui suggère que des facteurs supplémentaires modifient l’expression du phénotype de Barth. Les antécédents cliniques de la plupart des sujets étudiés par Johnston et al. (1997) avaient été rapportés par Kelley et al. (1991) ou par Christodoulou et al. (1994). Le diagnostic du syndrome de Barth était basé sur la triade suivante : cardiomyopathie dilatée, neutropénie et augmentation de l’acidurie 3-méthylglutaconique chez les mâles.

Xu et al. (2006) ont généré des mutants homozygotes de drosophile incapables d’exprimer la tafazzine pleine longueur et ont observé une réduction de 80% de la cardiolipine avec une diversification de sa composition moléculaire, similaire aux changements observés chez les patients atteints du syndrome de Barth. Les autres phospholipides n’étaient pas affectés. Les mouches présentant la mutation de la tafazzine ont montré une activité locomotrice réduite, et leurs muscles de vol indirect présentaient de fréquentes anomalies mitochondriales, principalement dans les membranes cristallines. Xu et al. (2006) ont conclu que le manque de tafazzine pleine longueur est responsable de la déficience en cardiolipine, qui fait partie intégrante du mécanisme de la maladie et conduit à la myopathie mitochondriale.

Utilisant l’interférence ARN, Acehan et al. (2011) ont généré des souris tafazzin-knockdown, le premier système modèle mammifère pour le syndrome de Barth. Les souris déficientes en tafazzine se sont développées normalement pendant les 2 premiers mois, mais à 8 mois, elles pesaient 17 % de moins que leurs congénères témoins. Le knockdown de la Tafazzine a entraîné une diminution spectaculaire de la tétralinoléoyl cardiolipine dans les muscles cardiaques et squelettiques et une accumulation de monolysocardiolipines et d’espèces moléculaires de cardiolipine avec des groupes acyles aberrants. La microscopie électronique a révélé des modifications pathologiques des mitochondries, des myofibrilles et des membranes associées aux mitochondries dans les muscles squelettiques et cardiaques. Aucun effet global n’a été observé sur les paramètres mesurés de la fonction cardiaque à l’âge de 2 mois chez les souris déficientes en tafazzine, mais l’échocardiographie et l’IRM à 8 mois ont révélé de graves anomalies cardiaques, notamment une dilatation du ventricule gauche, une réduction de la masse du ventricule gauche et une dépression du raccourcissement fractionnel et de la fraction d’éjection.