Facteurs influençant la relation entre la dose d’amlodipine nécessaire au contrôle de la pression artérielle et la variation de la pression artérielle chez les chats hypertendus

Discussion

Les patients humains présentant des élévations sévères de la pression artérielle sont mis sous traitement antihypertenseur plus agressif (ie, des doses plus élevées de médicaments ou plusieurs médicaments qui sont commencés en même temps) que les patients avec des augmentations modérées de la pression artérielle.15 L’objectif du traitement antihypertenseur est d’obtenir un contrôle efficace de la PAS aussi rapidement que possible tout en provoquant peu d’effets indésirables, afin de diminuer le risque d’une (nouvelle) ATD. Les prédicteurs de la dose nécessaire pour obtenir un contrôle efficace de la pression artérielle chez un patient individuel pourraient aider à atteindre cet objectif, et des études humaines se sont efforcées d’identifier les prédicteurs de la réponse à plusieurs classes différentes de médicaments antihypertenseurs.16-18

Dans l’étude actuelle, les chats avec une PAS plus élevée à la présentation ont eu besoin d’une dose plus élevée d’amlodipine pour diminuer la PAS à des niveaux acceptables. De plus, la diminution de la PSB associée au traitement par amlodipine était indépendamment et positivement associée à la fois à la PSB avant traitement et à la concentration plasmatique d’amlodipine. L’administration d’une dose plus élevée en mg/kg a été associée à des concentrations plasmatiques d’amlodipine proportionnellement plus élevées. Ces résultats suggèrent que les variations individuelles de la pharmacocinétique de l’amlodipine ou l’observance du propriétaire ne sont pas susceptibles d’expliquer la dose nécessaire pour obtenir un contrôle efficace de la pression artérielle avec l’amlodipine chez la majorité des chats. Cependant, il est à noter que seuls les chats présentant un contrôle acceptable ont été inclus dans cette étude, et il ne peut être exclu que l’observance joue un rôle chez les chats qui ne répondent pas à des doses plus élevées, comme les chats qui ont besoin d’une dose de 2,5 mg q24h, ou qui ont besoin de médicaments supplémentaires comme le bénazépril. La même corrélation directe entre la concentration plasmatique d’amlodipine et la diminution de la pression artérielle se produit chez l’homme et le rat.8, 19

La PAS avant traitement était indépendamment associée à la diminution absolue de la pression artérielle avec le traitement antihypertenseur. Cela pourrait s’expliquer par les protocoles cliniques utilisés. Alors que chez les sujets humains hypertendus, des objectifs de pression artérielle spécifiques ont été décrits pour différentes situations cliniques,2 l’objectif pour tous les chats participant à l’étude actuelle était une PAS de <160 mmHg. La diminution plus importante de la pression artérielle pourrait donc s’expliquer par le fait que la pression artérielle était plus élevée au départ. Cependant, il est probable que d’autres facteurs jouent un rôle. Des études sur des patients humains ont décrit que la réponse de la pression artérielle à l’amlodipine est plus importante en cas d’hypertension plus sévère.17 Cela pourrait indiquer que chez les sujets hypertendus plus sévères, l’augmentation de la résistance périphérique joue un rôle plus important dans la physiopathologie de l’hypertension.17 L’amlodipine abaisse la pression artérielle en agissant sur les cellules musculaires lisses vasculaires, et la corrélation directe entre la baisse de la pression artérielle et la concentration plasmatique d’amlodipine pourrait indiquer que l’augmentation de la résistance vasculaire systémique est (en partie) responsable de l’élévation de la pression artérielle chez les chats.

Les chats qui ont nécessité une augmentation de la dose à 1,25 mg présentaient une concentration plasmatique de potassium significativement plus faible. La concentration de potassium plasmatique est régulée par le SRAA et les reins, et il existe de multiples explications possibles pour la constatation d’un potassium plasmatique plus faible chez les chats moins réactifs. L’une des explications pourrait être qu’une plus grande activation du SRAA s’est produite chez les chats du groupe B par rapport aux chats du groupe A. L’activation du SRAA est variable chez les chats hypertendus,13 et les inhibiteurs de l’ECA montrent un manque relatif d’efficacité. Cela implique que, bien que possiblement impliqués, les mécanismes dépendants de la rénine ne sont probablement pas la cause principale de l’hypertension chez les patients félins. D’autres causes sous-jacentes possibles d’hypertension associées à une faible concentration de potassium plasmatique doivent être explorées chez les chats nécessitant de fortes doses d’amlodipine pour traiter leur hypertension, l’une d’entre elles étant l’augmentation non rénine-dépendante de la concentration plasmatique d’aldostérone. L’incidence rapportée de l’hyperaldostéronisme primaire augmente chez les chats,20 probablement en raison d’une plus grande sensibilisation à cette maladie. L’aldostérone n’a pas été mesurée chez les chats dans l’étude actuelle, et les examens d’échographie abdominale n’étaient pas réalisés de manière systématique, et il est donc difficile de savoir si cette maladie a joué un rôle. Il convient de noter que la majorité des chats inclus dans cette étude présentaient une IRC concomitante. L’hypokaliémie est assez fréquente chez les chats atteints d’IRC et peut être due à une diminution de l’apport ou à une augmentation de la perte urinaire de potassium.21 Les chats hypertendus inclus dans cette étude avaient une fonction rénale comparable et la proportion de chats atteints d’IRC et de chats IRIS stade 2 était égale dans les deux groupes (Tableau 1), ce qui suggère que le stade de l’IRC n’a pas eu d’influence sur la réponse antihypertensive observée. Une autre explication pourrait se trouver dans le rein. De multiples transporteurs fonctionnent comme régulateurs de l’équilibre acido-basique, du volume sanguin et de la pression artérielle, et des défauts ou des perturbations de ces transporteurs, soit en raison d’une maladie rénale, soit en raison de mutations génétiques, pourraient contribuer à l’hypertension.22, 23 Les publications sur la génétique de l’hypertension chez le chat font actuellement défaut.

Aucune des autres variables cliniques et biochimiques ne permettait de prédire la dose d’amlodipine nécessaire. La concentration de créatinine plasmatique n’était pas significativement différente entre les groupes inclus dans cette étude et n’a pas fonctionné comme un prédicteur de la réponse antihypertensive. La plupart des sujets hypertendus humains sont diagnostiqués comme souffrant d’hypertension essentielle, contrairement aux chats, dont la plupart souffrent d’une maladie rénale. La présence d’une IRC augmente significativement le risque d’hypertension chez le chat11 et la majorité des chats inclus dans l’étude actuelle (45/59 chats dans le groupe A et 26/41 chats dans le groupe B) ont reçu un diagnostic d’IRC. Les autres chats ont été considérés comme présentant une hypertension idiopathique, aucune autre maladie sous-jacente n’ayant été diagnostiquée. Il est toutefois possible qu’une partie de ces chats souffraient d’IRC non azotée. Aucune corrélation n’a été trouvée entre la créatinine et la réponse à la pression artérielle, contrairement à ce qui a été décrit chez l’homme.2 Cela pourrait s’expliquer par le fait que la population féline est plus homogène en termes de fonction rénale que la population humaine, puisque la plupart des chats hypertendus souffrent d’IRC,1 alors que chez l’homme, l’IRC ne représente qu’une minorité des cas d’hypertension.2 Une autre explication pourrait être que la consommation habituelle d’alcool et la dialyse contribuent à la charge en liquide chez l’homme, alors que l’IRC chez le chat est associée à une déshydratation ou à une hypovolémie, ce qui tend à entraîner une baisse de la pression artérielle.24

Les chats qui ont finalement eu besoin d’une dose plus importante pour contrôler correctement leur pression artérielle avaient une pression artérielle significativement plus élevée à la présentation, mais les deux groupes avaient une PAS comparable lorsque le contrôle normotensif était atteint. Comme il y avait une corrélation indépendante entre la diminution absolue de la pression artérielle standard et la concentration plasmatique d’amlodipine, on peut suggérer que les chats ayant une pression artérielle standard plus élevée lors de la présentation initiale doivent être mis sous une dose plus élevée d’amlodipine immédiatement. Sur la base de l’association entre la SBP lors de la visite hypertensive et la dose requise, la dose initiale proposée pour les chats avec une SBP ≥200 mmHg serait de 1,25 mg d’amlodipine par jour. Il existe dans la littérature des rapports de cas d’hypotension sévère suite à un surdosage en amlodipine chez l’homme,25 et par conséquent, la recommandation est de surveiller la pression artérielle du patient 1 semaine après le début du traitement. La relation entre la concentration plasmatique d’amlodipine et la réduction absolue de la PAS n’a pas été examinée chez le chat et des études portant sur la marge de sécurité de l’amlodipine et des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) doivent être réalisées afin de le confirmer.

Cette étude présente un certain nombre de limites. Tout d’abord, les chats ont été choisis pour cette étude sur la base de données acquises historiquement, ce qui signifie que des informations cliniques potentiellement importantes, telles que l’heure de la dernière prise, manquaient pour la plupart des sujets, empêchant leur inclusion dans les analyses statistiques. Cependant, on s’attend à ce que les concentrations plasmatiques aient déjà atteint l’état d’équilibre chez les chats inclus dans cette étude, ce qui pourrait signifier que l’heure de la dernière prise est une information moins importante. Deuxièmement, les chats n’ont été soumis à des prélèvements sanguins que lorsqu’il y avait une indication clinique pour le faire. Cela signifie que nous ne pouvons pas être certains que les chats qui ont eu besoin d’une augmentation de dose de 0,625 à 1,25 mg/jour recevaient vraiment le médicament lors de la visite où la dose a été augmentée. Cependant, les chats qui recevaient une dose de 1,25 mg/jour avaient aussi une concentration sanguine d’amlodipine deux fois plus élevée que celle des chats qui recevaient 0,625 mg, et les chats qui avaient besoin de 1,25 mg pour contrôler correctement leur pression artérielle avaient aussi une pression artérielle significativement plus élevée à la présentation. Il est donc moins probable que l’observance soit un problème chez les chats les moins réactifs. Le fait qu’il existe une relation directe entre la dose orale et la concentration plasmatique, un doublement de la dose d’amlodipine entraînant un doublement de la concentration plasmatique, indique que les différences de biodisponibilité orale ne semblent pas jouer un rôle dans la résistance relative de certains chats.

En conclusion, les chats qui ont besoin d’une dose plus élevée d’amlodipine pour atteindre une TAS cible de <160 mmHg ont une TAS plus élevée au moment du diagnostic de leur hypertension, et une concentration plasmatique de potassium plus faible. La réponse clinique, mesurée par la diminution du TAS, est corrélée à la concentration plasmatique d’amlodipine et au TAS lors de la visite de l’hypertendu. Les chats ayant une pression artérielle plus élevée à la présentation pourraient bénéficier d’une dose initiale plus élevée d’amlodipine. Sur la base des données de cette étude, des doses de 1,25 mg d’amlodipine pourraient être envisagées pour le traitement de l’hypertension systémique chez les chats ayant une SBP ≥200 mmHg au moment du diagnostic. Des travaux futurs sont nécessaires pour étudier s’il existe une différence dans les mécanismes physiopathologiques causant l’hypertension chez les chats qui répondent bien et ceux qui répondent moins bien.

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