INTRODUCTION
La cholestase intrahépatique de la grossesse (PIC) est une maladie hépatique gestationnelle caractérisée par un prurit et une cholestase. Elle se manifeste généralement au cours du deuxième ou du troisième trimestre et disparaît après l’accouchement. La première description de l’association entre la grossesse et la cholestase a été faite par Ahlfeld1 en 1883, puis par Eppinger2 en 1937. Cependant, ce n’est que dans les années 1950 que des publications ont commencé à paraître décrivant en détail les caractéristiques cliniques de cette affection. Différents noms ont été proposés pour cette maladie : jaunisse de fin de grossesse, jaunisse récurrente de la grossesse ou cholestase obstétricale. Le terme CIM est actuellement le plus utilisé. Malgré des recherches cliniques et expérimentales intensives pour discerner les mécanismes impliqués dans sa pathogénie, celle-ci reste inconnue.
INCIDENCE
L’incidence de la DIC varie selon la zone géographique étudiée, allant de taux aussi bas que 1 à 2/10 000 grossesses aux États-Unis, en Asie et en Australie, à des taux aussi élevés que 10 à 200/10 000 grossesses en Europe3,4. 3,4 Ces variations peuvent refléter des différences de susceptibilité entre les différents groupes ethniques. L’incidence la plus élevée se trouve au Chili et en Bolivie, avec 5 à 15% des grossesses, notamment chez les Indiens Auracan (24%), ainsi qu’en Scandinavie et dans les pays baltes (1-2%)4-6. Dans certains pays, comme la Suède et le Chili, une influence saisonnière a même été décrite, avec des taux plus élevés en novembre. Cela suggère l’influence de facteurs environnementaux qui ne sont pas bien connus5,7. Le DIC survient chez des femmes de tous âges, primipares ou multipares, en particulier lors de grossesses multiples, et peut récidiver lors de grossesses ultérieures.
Il existe une certaine composante familiale : un risque 12 fois plus élevé de développer la maladie chez les sœurs de patients atteints a été rapporté.8.
PATHOGÉNIE
L’étiopathogénie du DIC n’est pas encore totalement élucidée. L’association familiale de la maladie, et son incidence variable dans différentes régions géographiques, suggèrent fortement l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux.
Facteurs génétiques
L’implication de facteurs génétiques dans le développement de la CIM est soutenue par plusieurs phénomènes bien établis. Il s’agit notamment de l’incidence élevée du trouble dans certains groupes ethniques au Chili et en Bolivie9,10, de la nature récurrente du trouble8,11 et de la sensibilité des femmes affectées à la progestérone (voir ci-dessous). La sécrétion normale de bile dépend de l’intégrité d’un ensemble de systèmes de transporteurs membranaires dans les hépatocytes et les cholangiocytes (tableau 1)6,12,13. Le transport des trois principaux lipides biliaires (acides biliaires, phosphatidylcholine et cholestérol) à travers la membrane canaliculaire des hépatocytes vers la bile est assuré par des pompes dépendantes de l’adénosine triphosphate (ATP), appelées transporteurs ABC (ATP-binding cassette)14 . Les deux principaux transporteurs sont ABCB4 (anciennement connu sous le nom de gène 3 de la résistance aux médicaments multiples, MDR3), qui est responsable de la translocation de la phosphatidylcholine (le principal phospholipide) à travers la membrane hépatocanaliculaire15, et la pompe de transport des acides biliaires ABCB11 (anciennement connue sous le nom de BSEP), qui est le principal système canaliculaire impliqué dans le transport des acides biliaires conjugués16 (fig. 1). Il y a près de dix ans, les premières mutations du gène ABCB4 à l’état hétérozygote ont été décrites dans une grande famille consanguine dans laquelle certaines femmes présentaient des épisodes de cholestase pendant la grossesse17,18. Depuis, l’implication du gène ABCB4 dans la pathogenèse de la maladie a été confirmée dans de multiples études ; plus de 10 mutations hétérozygotes ont été décrites chez des patients atteints de DIC provenant de différentes zones géographiques18,19-24. Les études n’ont pas identifié de schéma héréditaire spécifique, ni d’associations de cette entité avec le système de liaison d’histocompatibilité (HLA).
Fig. 1. Les transporteurs ABC, dont la fonction est bien établie, sont représentés dans la membrane canaliculaire à gauche. La membrane canaliculaire à droite montre l’hétérodimère d’ABCG5 et ABCG8. (Tiré de Oude Elferink.)
Facteurs hormonaux
– Estrogènes. Ils sont une cause connue de cholestase dans des conditions cliniques et expérimentales, et leur rôle pathogène dans la DIC est très probable25. Le DIC se produit principalement au cours du troisième trimestre, lorsque les concentrations sériques d’œstrogènes sont les plus élevées. De plus, cette entité est plus fréquente dans les grossesses gémellaires ou multiples, qui sont associées à des valeurs d’œstrogènes circulants plus élevées que les grossesses non multiples26. 26 En outre, il a été démontré que la cholestase peut être induite expérimentalement par l’administration d’œstrogènes, principalement l’éthinylestradiol, chez des femmes non enceintes qui avaient déjà subi un DIC lors d’une emba-27,28. Certaines patientes peuvent être plus sensibles aux effets cholestatiques des œstrogènes, ou présenter des défauts spécifiques génétiquement déterminés dans le métabolisme des œstrogènes25.
TABLE I. Transporteurs impliqués dans la formation de la bile primaire
– Progestérone. Le DIC peut également être associé à des altérations du métabolisme de la progestérone, et l’administration de progestérone peut constituer un facteur de risque pour cette maladie29-31. Certaines patientes génétiquement prédisposées à la DIC présentent des taux élevés de métabolites sulfatés de la progestérone, peut-être liés à un processus de déplétion accru en raison d’un métabolisme altéré. Ces métabolites peuvent saturer les systèmes de transport hépatiques utilisés pour l’excrétion biliaire de ces composés. Une étude a montré que l’administration orale de progestérone (900-1 200 mg/jour) au cours du troisième trimestre de la grossesse était associée à une élévation des acides biliaires et de l’alanine aminotransférase (ALT)31. Une autre étude de Back et al32 , portant sur 50 femmes françaises atteintes de DIC, a montré que 64 % (32 patientes) avaient été traitées par progestérone orale pour prévenir un accouchement prématuré. Les résultats de ces études suggèrent que le traitement à la progestérone devrait être évité chez les femmes ayant des antécédents de DIC, et que le médicament devrait être retiré immédiatement si une cholestase se produit pendant la grossesse.
Facteurs environnementaux
Certaines caractéristiques de la DIC suggèrent qu’en plus des facteurs génétiques, il doit y avoir un ou plusieurs facteurs exogènes ou environnementaux impliqués dans la maladie. Ainsi, bien que la récidive du DIC soit fréquente chez les femmes multipares (45-70%), elle ne se produit pas de manière constante30,33. 30,33 En outre, bien que le risque de récidive soit plus élevé chez les patientes qui ont eu la maladie lors de leur première grossesse, chez certaines femmes, le trouble peut apparaître après des grossesses asymptomatiques34. 34 En outre, l’expression clinique et biochimique du DIC peut fluctuer au cours d’une seule grossesse et peut également varier lors des grossesses suivantes. Enfin, comme mentionné, des variations saisonnières de l’incidence du DIC ont été décrites en Suède et en Finlande, avec une fréquence plus élevée pendant les mois d’hiver7,37, et une diminution de l’incidence a été observée ces dernières années en Suède et au Chili7,33.
Autres facteurs impliqués
Dans une étude récente, Reyes et al38 ont évalué l’influence possible des facteurs nutritionnels dans la physiopathologie du DIC, et ont décrit la carence en sélénium comme un cofacteur possible dans le développement de cette maladie. Ce même groupe chilien a très récemment publié un article décrivant l’augmentation de la perméabilité intestinale comme un autre facteur pathogène possible39 . Les auteurs ont évalué la perméabilité intestinale chez 20 femmes enceintes atteintes de DIC en déterminant l’excrétion urinaire de saccharose et le rapport lactulose/ma-nitol dans l’urine après une surcharge orale standard et l’ont comparée à celle de 22 femmes enceintes normales et 29 femmes non enceintes. La perméabilité intestinale était significativement plus élevée chez les femmes enceintes atteintes de DIC que dans les autres groupes (p
Le principal symptôme de DIC est le prurit, qui peut précéder des anomalies de laboratoire40. Elle apparaît généralement au cours du troisième trimestre de la gestation, après la 30e semaine, mais peut parfois commencer plus tôt, dès la sixième semaine41,42. 41,42 Le prurit touche principalement la paume des mains et la plante des pieds, mais il peut s’étendre au tronc, aux membres, aux paupières et même, dans les cas graves, à la cavité buccale. Elle s’aggrave également la nuit, altérant la qualité du sommeil. Les douleurs abdominales dans l’hypocondre droit, les nausées et les vomissements sont rares. De même, l’encéphalopathie et les autres stigmates de l’insuffisance hépatique sont inhabituels et leur présence doit alerter sur d’autres causes de la maladie hépatique. L’examen physique est non spécifique, mais peut occasionnellement montrer des lésions de grattage dues au prurit. L’ictère se produit dans 10 à 15 % des cas30, apparaît environ 2 semaines après l’apparition du prurit et disparaît rapidement dans les 1 à 40 jours suivant l’accouchement. Un ictère isolé sans prurit est rare, et d’autres étiologies doivent être rapidement écartées.
Données de laboratoire
Les concentrations sériques d’acide biliaire total à jeun – mesurées par une méthode enzymatique – sont augmentées dans la DIC par rapport à celles trouvées chez une femme ayant une grossesse normale ou non enceinte (> 10 µmol/l), et peuvent être la première et la seule anomalie de laboratoire32,33,43. L’acide cholique est plus élevé que les autres acides chénodésoxycholiques, ce qui entraîne une augmentation du rapport acide cholique/acide chénodésoxycholique par rapport à celui observé chez les femmes enceintes sans CIM44. En fait, les facteurs prédictifs les plus sensibles avant l’apparition des symptômes sont une augmentation de la valeur de l’acide cholique sérique ou un rapport acide cholique/acide chénodésoxycholique > 145. D’autres résultats de laboratoire non spécifiques sont des altérations reflétant une cholestase. La bilirubine totale est modérément augmentée (46. Dans ce cas, il faut envisager un diagnostic différentiel avec une hépatite virale aiguë ou une hépatite ischémique secondaire à un syndrome de Budd-Chiari aigu. Enfin, le temps de prothrombine, bien qu’habituellement normal, peut être altéré par une carence en vitamine K due à une cholestase ou à l’utilisation de chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine47.
DIAGNOSTIC
La plupart des femmes sont diagnostiquées au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse. Le diagnostic de la CIM est basé sur la présence d’un prurit associé à une élévation des acides biliaires (> 10 µmol/l) et/ou des transaminases, et sur l’absence de maladies pouvant provoquer des symptômes similaires. Le symptôme cardinal du prurit permet de distinguer la DIC d’autres types de maladies du foie qui peuvent présenter des données de laboratoire similaires (comme le syndrome HELLP ou la pré-éclampsie). En outre, la disparition complète du prurit et des altérations biochimiques après l’accouchement est cruciale pour établir le diagnostic de DIC. L’échographie abdominale révèle un parenchyme hépatique normal et un canal biliaire non dilaté. La biopsie du foie n’est nécessaire que dans des cas exceptionnels pour confirmer le diagnostic. Les résultats histopathologiques les plus fréquents sont la présence de pigment biliaire dans les hépatocytes et les canalicules, en particulier dans la zone centrolobulillaire, avec une faible infiltration inflammatoire dans les espaces portes et une hyperplasie des cellules de Küpffer.
Le diagnostic différentiel doit être fait en particulier avec les hépatites aiguës virales et médicamenteuses avec une composante cholestatique. Dans les cas sans ictère, il faut exclure d’autres causes de prurit cutané primaire, comme l’herpès gestationnel, l’impétigo herpétiforme, la dermatite papuleuse de la grossesse et la folliculite prurigineuse, et consulter un dermatologue48.
EVOLUTIONPrégnostic maternel
La gravité du prurit et des altérations biochimiques peut varier au cours des dernières semaines de grossesse. Si la cholestase est sévère, une stéatorrhée peut survenir, entraînant une carence en vitamine K due à une malabsorption des vitamines liposolubles. Ce phénomène peut être aggravé par l’administration de résines échangeuses d’anions, comme la cholestyramine. Ceci est important en raison du risque d’hémorragie post-partum et de la nécessité de corriger l’hypoprothrombinémie. Le pronostic maternel est bon en cas de DIC. Le prurit s’améliore immédiatement après l’accouchement et disparaît généralement complètement en quelques jours, bien qu’il puisse exceptionnellement persister pendant quelques semaines supplémentaires. Les altérations biochimiques reviennent également à la normale en moins d’un mois après l’accouchement35,36. 35,36 La DCI ne contre-indique pas l’allaitement. Les mères qui ont souffert de DIC peuvent développer une cholestase récurrente de gravité variable lors des grossesses ultérieures, dans 60 à 70 % des cas. Le risque de cholélithiase due à des calculs de cholestérol est 2 à 7 fois plus élevé.3,5,49
. Hormis ces associations, la DIC était jusqu’à présent considérée comme n’ayant pas de séquelles hépatiques ou biliaires significatives pour la mère. Cependant, un article publié très récemment remet en question cette croyance. Ropponen et al50 ont évalué dans cette étude rétrospective cas-témoins le risque de maladie hépatobiliaire dans une cohorte de 21 008 femmes : 10 504 ayant eu des antécédents de DIC entre 1972 et 2000 (cas) et 10 504 ayant eu une grossesse normale (témoins). Les résultats de l’étude ont montré une incidence significativement plus élevée de cirrhose non alcoolique, de calculs biliaires, de cholécystite et de pancréatite non alcoolique chez les femmes atteintes de DCI par rapport aux témoins. Les auteurs concluent que certains patients atteints de DCI risquent de développer une cirrhose et d’autres maladies chroniques graves, ce qui nécessite donc un suivi de leur évolution. L’administration de contraceptifs oraux à des femmes ayant des antécédents de DIC, bien qu’elle puisse provoquer un prurit, entraîne rarement une cholestase récurrente et, par conséquent, après normalisation du profil hépatique, une contraception œstrogénique à faible dose peut être initiée. Cependant, des tests de suivi de la fonction hépatique sont nécessaires 3 à 6 mois après le début du traitement.
Pronostic fœtal
Contrairement au pronostic favorable pour les mères, le DCI comporte un risque important pour le fœtus5,32. Les principales complications sont la prématurité, la détresse fœtale, la coloration méconiale du liquide amniotique et la mort intra-utérine. L’incidence de la prématurité varie considérablement d’une étude à l’autre (6-60%), et peut en partie refléter le taux élevé de grossesses multiples observé chez les femmes atteintes de CIM32 . Dans une série de 61 enfants nés de mères présentant une CIM51 , l’incidence de la prématurité était de 100 % dans les gestations multiples et de 41 % dans les grossesses non multiples. Trois nourrissons (5 %) sont décédés. Le risque de prématurité semble être inversement lié à l’âge gestationnel et à l’apparition du prurit. La mortinaissance survient rarement avant le dernier mois de la grossesse51 et son incidence est plus faible dans les études (0,4-1,6 % des cas)5,32,43,52. La cause de ce phénomène est inconnue et n’est pas liée à la gravité des symptômes maternels, aux signes traditionnels d’hypoxie intra-utérine ou à la malperfusion placentaire chronique, car le poids des nouveau-nés est conforme à leur âge gestationnel7. Il n’existe pas de méthode idéale pour la surveillance fœtale dans le cadre de la DIC. Certains obstétriciens recommandent des tests de non-stress ou une surveillance biophysique. Cependant, il n’existe aucune preuve permettant de prédire réellement le risque de mortinatalité40,53. L’utilité hypothétique de la mesure de la concentration totale d’acides biliaires sériques pour la surveillance du fœtus dans la DIC a été suggérée52,54. Dans une étude portant sur 693 femmes atteintes de DIC, la probabilité de complications fœtales (définies comme un accouchement prématuré, des événements asphyxiants, une coloration méconiale du liquide amniotique, du placenta et des membranes) était directement liée à la concentration d’acide biliaire, même après avoir pris en compte d’autres facteurs de risque52. Dans cette étude, les complications fœtales n’ont pas été observées avant que les valeurs d’acide biliaire ne soient µ 40 µmol/l. Cependant, la validation de ces résultats est nécessaire pour déterminer la sécurité de ce point de coupure. En outre, cette détermination peut prendre plusieurs jours, même dans les laboratoires de référence, ce qui en fait un outil peu pratique pour une stratification immédiate du risque.
TRAITEMENTMédical
De multiples médicaments ont été utilisés pour le traitement de la DCI. Les objectifs du traitement médicamenteux sont de réduire les symptômes maternels (en particulier le prurit) et de prévenir les complications chez la mère et le fœtus. Le traitement idéal doit permettre d’obtenir les effets bénéfiques à un stade précoce (1 à 2 semaines), car dans la plupart des cas, la maladie se déclare tard dans la grossesse, et ne doit avoir aucun effet délétère sur la mère ou le nouveau-né. À ce jour, aucun médicament ne répond à toutes ces exigences. L’utilisation d’antihistaminiques (par exemple l’hydroxyzine) et de benzodiazépines pour le traitement du prurit apporte un faible soulagement symptomatique, n’améliore pas les altérations biochimiques et ne modifie pas le pronostic pour le fœtus. En outre, les antihistaminiques peuvent aggraver la détresse respiratoire des prématurés. Le phénobarbital à faible dose (2-5 mg/kg) améliore l’intensité du prurit chez 50 % des patients, mais son effet sur la cholestase biochimique est variable4,5,55. La dexaméthasone supprime la production d’œstrogènes fœtoplacentaires, et une étude a montré que l’administration de 12 mg/jour pendant une semaine réduisait le prurit et abaissait la concentration plasmatique d’acides biliaires. Ces résultats n’ont toutefois pas été reproduits dans d’autres études56,57. Dans une étude contrôlée plus récente58 , la dexaméthasone n’a pas amélioré le prurit ou les valeurs d’ALT, et a été moins efficace que l’acide ursodésoxycholique (UDCA) pour réduire la bilirubine et les acides biliaires. La cholestyramine (8-16 g/jour) est une résine échangeuse d’anions qui se lie aux acides biliaires dans l’intestin, réduisant leur absorption iléale et augmentant leur excrétion fécale. Le traitement doit être initié à faibles doses, qui doivent être progressivement augmentées. Les données disponibles montrent que, bien qu’il réduise le prurit maternel, son effet est limité et n’améliore pas les paramètres biochimiques ou le résultat fœtal5,59. 5,59 De plus, la cholestyramine peut aggraver le pronostic maternel et fœtal car elle provoque une stéatorrhée, exacerbant la carence en vitamine K, avec le risque subséquent de coagulopathie et, dans certains cas, d’hémorragie cérébrale fœtale. En cas d’administration prolongée, il convient donc de surveiller la coagulation chez la mère et, si nécessaire, d’administrer de la vitamine K par voie parentérale. Comme nous le verrons plus loin, un essai contrôlé a montré que son efficacité était inférieure à celle de l’UDCA. L’efficacité du précurseur du glutathion, la S-adénosyl-méthionine (SAMe), est controversée41,42. 41,42 Les études initiales, dans lesquelles il a été démontré qu’il inversait la cholestase induite par les oestrogènes dans des modèles de rats, ont conduit à son utilisation chez l’homme. Son mécanisme d’action est de réduire l’inhibition du flux biliaire par l’éthinyl-estradiol et d’augmenter la sulfuration des acides biliaires pour la détoxification. Dans une première série non contrôlée, 18 femmes atteintes de DIC ont été traitées pendant 20 jours avec de la SAMe (800 mg/jour par voie intraveineuse), ce qui a entraîné une amélioration clinique et biochimique61 . Cependant, certaines études ultérieures, dont un petit essai contrôlé portant sur 18 patients62 , n’ont pas reproduit ces résultats. Un essai contrôlé comparant la SAMe à l’UDCA conclut que les deux sont aussi efficaces l’un que l’autre pour réduire le prurit, mais que l’UDCA est nettement plus efficace pour améliorer la concentration d’acides biliaires et d’autres tests biochimiques du foie63. L’UDCA est un acide biliaire tertiaire qui modifie la composition des acides biliaires en remplaçant l’acide lithocholique, qui est modérément cytotoxique pour la membrane des hépatocytes, et en diminuant l’absorption des acides cholique et chénodésoxycholique. En outre, l’UDCA augmente le flux biliaire et a été utilisé pour soulager le prurit et améliorer les tests hépatiques dans les maladies cholestatiques chroniques, telles que la cirrhose biliaire primaire. Les premières études sur le DIC, ainsi que des essais contrôlés, ont montré que l’UDCA améliore le prurit et les paramètres biochimiques sans effets indésirables pour la mère ou l’enfant28,62. Un essai récent a inclus 84 patients symptomatiques qui ont été randomisés pour recevoir soit de l’UDCA (8-10 mg/kg/jour) soit de la cholestyramine (8 g/jour) pendant 14 jours64. L’apparition du prurit est survenue à environ 31-32 semaines de gestation, et le traitement a été initié à environ 34 semaines de gestation. Le groupe recevant l’UDCA a présenté une amélioration significativement plus importante du prurit et une diminution plus importante des taux sériques de transaminases et d’acides biliaires. En outre, les enfants du groupe de mères ayant reçu de l’UDCA sont nés à terme beaucoup plus souvent. Aucun effet indésirable n’a été constaté dans le groupe UDCA, tandis que 12 patients du groupe traité à la cholestyramine ont présenté des effets secondaires (notamment des nausées). Un deuxième essai58 a comparé l’efficacité de l’UDCA par rapport au placebo et à la désamétaxone. Elle a porté sur 130 patients atteints de DCI qui ont été randomisés pour recevoir soit de l’UDCA (1 g/jour pendant 3 semaines) ou de la dexaméthasone (12 mg/jour pendant 1 semaine et placebo pendant les semaines 2 et 3), soit un placebo pendant 3 semaines. L’utilisation de l’UDCA a été associée à une amélioration de certains paramètres biochimiques (ALT, bilirubine), indépendamment de la gravité de la maladie, tandis que l’amélioration du prurit et la réduction marquée des acides biliaires sériques n’ont été observées que chez les patients atteints de DIC sévère (acides biliaires µ 40 µmol/l à l’inclusion). Enfin, un troisième article a fourni des informations sur les résultats périnataux et à long terme associés au traitement par UDCA65 ; 32 patientes qui avaient été traitées par UDCA (15 mg/kg/jour) pendant au moins 3 semaines avant l’accouchement ont été observées sur une période de suivi de 12 ans, et comparées à 16 témoins historiques qui n’avaient pas reçu d’UDCA. Le traitement par l’UDCA a été associé à une amélioration du prurit, à une baisse des valeurs de la bilirubine, de l’ALT et des sels biliaires, à un poids de naissance plus élevé et à un taux plus élevé d’accouchements à terme ; 26 enfants dont les mères avaient reçu l’UDCA ont été réexaminés après 1 et 12 ans de suivi et tous étaient en bonne santé. D’autres traitements utilisés dans de petits groupes de patients, tels que le charbon, les rayons ultraviolets et les émollients topiques, ont une efficacité incertaine.
Prise en charge obstétricale
Le principal objectif des obstétriciens et des patients est de mener à bien la grossesse. Le pronostic fœtal est amélioré par un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée. Cela comprend une surveillance étroite du fœtus, le déclenchement du travail lorsque la maturité pulmonaire du fœtus est atteinte et l’administration de médicaments hypolipémiants. Une étude a montré que la mortalité périnatale avec une prise en charge agressive est plus faible que celle avec une prise en charge de routine66. La décision d’interrompre la gestation doit être prise en mettant en balance le risque de prématurité associé à un accouchement précoce et le risque de mort intra-utérine. Le moment de l’accouchement doit être guidé par les symptômes de la patiente (principalement le prurit), l’âge gestationnel et les conditions cervicales53,67. Chez la plupart des patientes, le moment idéal pour l’accouchement est estimé à environ 38 semaines. Cependant, lorsque la cholestase est sévère (surtout en cas d’ictère), le déclenchement du travail doit être envisagé à 36 semaines si la maturité pulmonaire est atteinte, ou dès qu’elle l’est5. Il a déjà été mentionné que la mort subite du fœtus peut se produire et que le risque de cette issue est difficile à prévoir avec la surveillance conventionnelle5,43.