Hypothyroïdie centrale

Etes-vous sûr que le patient souffre d’une hypothyroïdie centrale ?

Les troubles affectant soit l’hypophyse soit l’hypothalamus peuvent provoquer une hypothyroïdie due à une stimulation insuffisante par la thyrotropine (TSH) d’une glande thyroïde par ailleurs normale. L’hypothyroïdie centrale (HC) peut être congénitale ou familiale en raison de défauts génétiques (mutations des gènes codant pour les facteurs de transcription hypothalamiques et hypophysaires, la sous-unité bêta de la TSH ou le récepteur de la TRH), mais dans la majorité des cas, elle est sporadique et résulte de lésions hypothalamiques, de tumeurs hypophysaires, d’un accouchement par le siège, d’une irradiation cérébrale externe, du syndrome de Sheehan et d’autres causes. La CH peut se présenter comme une découverte isolée ou être associée à d’autres déficiences hormonales hypophysaires.

Des formes transitoires ou réversibles de CH peuvent être observées au cours de maladies non thyroïdiennes (MNT), dans lesquelles la synthèse hypothalamique de la TRH et les points de consigne de rétroaction peuvent être régulés à la baisse pour entraîner une hypothyroïdie centrale. En outre, le rétablissement d’une thyrotoxicose peut être suivi d’une forme transitoire de CH. Enfin, de nombreux médicaments (y compris la cocaïne, les analogues de la somatostatine, les glucocorticoïdes, les composés dopaminergiques et le bexarotène), peuvent affecter les mécanismes neuroendocriniens de régulation de la TSH pour produire une forme de CH.

Les patients atteints d’hypothyroïdie centrale présentent généralement des symptômes et des signes légers à modérés similaires à ceux de l’hypothyroïdie primaire, qui comprennent la fatigue, la constipation, la peau sèche et la prise de poids. De plus, la présence de signes et de symptômes d’autres déficiences hormonales hypophysaires peut masquer une CH sous-jacente. Les formes héréditaires de la CH sont généralement associées à un début néonatal sévère et caractérisées par des manifestations typiques de l’hypothyroïdie primaire congénitale (jaunisse, macroglossie, cri grossier, retard de croissance, hernie ombilicale et hypotonie). Chez les patients présentant des anomalies des facteurs de transcription, la présence d’anomalies combinées des hormones hypophysaires est suggérée par l’association de l’HC avec une hypoglycémie, une insuffisance surrénale, des anomalies craniofaciales typiques ou un retard de croissance sévère.

Cependant, dans la plupart des formes d’HC, les signes et les symptômes ne sont pas spécifiques. Le diagnostic est généralement obtenu sur une base biochimique, soit de manière fortuite, soit chez les patients en cours d’évaluation pour des troubles hypothalamiques ou hypophysaires.

Que pourrait avoir d’autre le patient ?

L’étiologie de la CH sporadique est assez hétérogène, et les diagnostics différentiels suivants doivent être envisagés :

• Lésions invasives de l’hypothalamus ou de l’hypophyse (craniopharyngiomes, gliomes, méningiomes, macroadénomes hypophysaires et métastases et sella vide)

• Causes iatrogènes (chirurgie ou irradiation crânienne, médicaments)

• blessures (traumatismes crâniens, accouchement par le siège)

• infarctus

• maladies immunologiques (hypophysite lymphocytaire)

• lésions infiltrantes (sarcoïdose, hémochromatose, histiocytose X)

• maladies infectieuses (tuberculose, syphilis, mycoses)

• formes idiopathiques de causes inconnues

Principaux examens de laboratoire et d’imagerie

La caractéristique de la CH sont de faibles taux sériques de thyroxine libre (FT4) circulante dans la gamme hypothyroïdienne associée à des concentrations sériques de TSH faibles/normales. Certains patients atteints de CH avec un défaut hypothalamique prédominant peuvent avoir des niveaux élevés de TSH sérique, un diagnostic potentiellement trompeur qui peut être confondu avec une hypothyroïdie primaire subclinique. Bien que les taux sériques de TSH puissent être normaux ou élevés, la TSH est biologiquement inactive et ne peut pas stimuler le récepteur thyroïdien de la TSH. La mesure des taux sériques de triiodothyronine libre (FT3) est très peu fiable, car plus de 30% des patients atteints de CH ont des taux normaux de cette hormone.

La mesure des auto-anticorps anti-thyroïdiens peut aider à différencier la CH de l’hypothyroïdie primaire, car ils seront indétectables chez les patients atteints de CH.

La mesure de différents paramètres de l’action périphérique des hormones thyroïdiennes, tels que la globuline liant les hormones sexuelles, la ferritine, les marqueurs osseux, les lipides sériques et autres, ne semble pas utile sur le plan diagnostique, car ils n’ont pas une sensibilité et une spécificité suffisantes pour le diagnostic de l’hypothyroïdie.

Chez chaque patient présentant une CH, une tomographie par ordinateur (CT) ou une étude par imagerie par résonance magnétique (IRM) de la région hypothalamo-hypophysaire doit être réalisée.

Des tests dynamiques doivent être envisagés. Le test TRH (non disponible aux États-Unis) peut être utile pour confirmer la suspicion d’une CH, bien que la distinction entre une hypothyroïdie tertiaire (hypothalamique) et secondaire (hypophysaire) puisse être difficile.

Gestion et traitement de la maladie

Le but du traitement chez les patients atteints d’une CH est de rétablir des concentrations sériques normales d’hormones thyroïdiennes circulantes en administrant de la lévo-thyroxine (LT4) de remplacement. Le remplacement de la LT4 est facilement titré chez les patients atteints d’hypothyroïdie primaire par la mesure des taux sériques de TSH. Cependant, cette méthode n’est pas utile chez les patients atteints de CH, bien que des taux sériques de TSH non supprimés pendant le traitement par LT4 suggèrent fortement un sous-traitement.

La mesure des hormones thyroïdiennes libres sériques est le principal déterminant d’un traitement adéquat par L-T4 chez les patients atteints de CH. Cependant, plusieurs articles récents concernant le traitement de remplacement de la L-T4 chez les patients atteints de CH ont souligné certains des problèmes pour obtenir un remplacement optimal. Dans une étude récente, Koulouri et al ont identifié les patients de leur hôpital présentant des lésions hypothalamo-hypophysaires et les ont classés en groupes à haut risque et à faible risque de souffrir d’une CH. Les valeurs de FT4 sérique dans ces groupes de patients étaient généralement inférieures à celles des patients atteints d’hypothyroïdie primaire traités de manière adéquate par LT4 (TSH normale).

En outre, ils suggèrent que des niveaux de FT4 autour de 16 pmol/L (leur gamme de référence de laboratoire étant de 9-25 pmol/L) pourraient représenter une cible appropriée chez les patients traités pour CH. Enfin, il a été suggéré de mesurer à la fois les taux sériques de FT3 et de FT4. Cependant, la plupart des méthodes actuelles de mesure de la FT3 sont imprécises et sont rarement utilisées dans le suivi des patients atteints de CH. L’évaluation des indices cliniques et d’autres indices biochimiques de l’action des hormones thyroïdiennes périphériques ont également un rôle limité dans le suivi du traitement par LT4 chez les patients atteints de CH.

Chez les patients à risque de déficiences hormonales hypophysaires combinées (CPHD), une éventuelle insuffisance surrénalienne centrale concomitante doit être exclue avant de commencer le traitement par LT4 en raison du risque de précipiter une crise surrénalienne. Si la fonction surrénalienne ne peut être évaluée avant le début du traitement par LT4, un traitement prophylactique par stéroïdes est conseillé. Le traitement par LT4 doit être débuté à une faible dose quotidienne (par exemple 25 mcg/jour), en particulier chez les personnes souffrant d’hypothyroïdie de longue date, puis augmenté progressivement jusqu’à la dose de remplacement complète. La dose de LT4 de remplacement peut être différente chez les patients atteints de DPC par rapport à ceux atteints de CH.

Par exemple, le traitement par hormone de croissance humaine recombinante interfère avec l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien et peut soit démasquer un état d’hypothyroïdie centrale, soit rendre le traitement de remplacement par LT4 insuffisant. En outre, les stratégies de traitement sont différentes selon que les patients atteints d’une HC diagnostiquée pendant la période néonatale ou pendant la petite enfance. Le traitement doit être débuté à des doses de remplacement complètes (10-15 mg/kg de LT4) chez les nouveau-nés afin de minimiser le risque d’hypothyroïdie à une période critique du développement neurologique.

En conclusion, le traitement de remplacement des LT4 doit être effectué chez les patients atteints de CH avec les considérations suivantes :

• Commencer le traitement seulement après l’exclusion d’une insuffisance surrénale

• Etablir la dose finale en fonction de l’âge et du sexe (environ 1,4-1.7 mg/kg pc) du patient

• Maintenir les taux de FT4 sérique au milieu de la fourchette de référence normale du laboratoire

• Réévaluer la dose de LT4 chez un patient présentant un déficit combiné en hormones hypophysaires

• Surveiller les taux de FT4 sérique prélevés avant l’ingestion quotidienne des comprimés de LT4

• Suspecter un sous-traitement lorsque les taux de TSH sont >0.2 mU/L

• Dans les pays déficients en iode, envisager la présence éventuelle d’un goitre nodulaire avec sécrétion autonome d’hormones thyroïdiennes afin de prévenir un éventuel surtraitement par le LT4

Quelles sont les preuves ?/Références

Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. « 2007 Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients ». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (Dans une série de 84 patients souffrant d’un grave déficit en GH, les auteurs démontrent que 30 d’entre eux sont devenus hypothyroïdiens pendant le traitement à la hGH recombinante, confirmant ainsi des études antérieures sur le sujet. Ils concluent que le déficit en GH peut masquer une hypothyroïdie centrale et que les patients dont les valeurs de FT4 se situent dans la limite inférieure de la plage normale devraient être traités par LT4 avant de commencer le remplacement de la GH.)

Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. « Caractéristiques cliniques et hormonales de l’hypothyroïdie centrale au diagnostic et pendant le suivi chez les patients adultes ». Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (Dans cet article, les auteurs soulignent le fait que la mesure de la FT4 est sans aucun doute le meilleur indicateur de l’hypothyroïdie centrale, mais qu’elle reste dans la fourchette basse de la normale chez un sous-ensemble significatif de patients. De plus, ils suggèrent que des diminutions liées au temps des concentrations circulantes de FT4 supérieures à 20% par rapport aux valeurs basales de FT4 peuvent indiquer la présence d’une hypothyroïdie centrale.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. « Hypophyse hyperplasique, sous-unité a de l’hormone glycoprotéine élevée dans le sérum et taux variables de thyrotropine circulante comme caractéristique de l’hypothyroïdie centrale due à des mutations du gène TSHβ ». J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Bien que les mutations du gène codant pour la sous-unité bêta de la TSH soient rares, cette publication suggère une série de caractéristiques cliniques et biochimiques pour parvenir à un diagnostic précis.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. « 1999 Evaluation de l’adéquation du traitement de remplacement de la L-T4 chez les patients atteints d’hypothyroïdie centrale ». J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (Dans l’évaluation de l’adéquation de la thérapie de remplacement de la L-T4, les taux sériques de FT4 et de TSH ainsi que certains indices biochimiques de l’action des hormones thyroïdiennes semblent nécessaires à une révélation plus précise des patients sur- ou sous-traités. Les auteurs suggèrent de maintenir les niveaux de FT4 circulante au milieu des valeurs de référence du laboratoire.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. « Le traitement substitutif par hGH recombinante et l’axe hypothalamus-hypophyse-thyroïde chez les enfants présentant un déficit en GH : quand faut-il s’inquiéter de l’apparition d’une hypothyroïdie centrale ? ». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (Dans cet article, les auteurs montrent que, contrairement à ce qui est observé chez les patients souffrant de déficiences hormonales hypophysaires multiples (MPHD), le traitement de remplacement de la rhGH n’induit pas d’hypothyroïdie centrale chez les enfants atteints de GHD idiopathique isolée, ce qui renforce l’idée que chez les enfants atteints de MPHD, comme chez les adultes, la GHD masque la présence d’une hypothyroïdie centrale. Une croissance lente (malgré une substitution adéquate de rhGH et des niveaux normaux d’IGF-I) est un marqueur clinique important de l’hypothyroïdie centrale, par conséquent, une surveillance stricte de la fonction thyroïdienne est obligatoire chez les enfants traités avec la MPHD.)

Haugen, BR. « 2009 Médicaments qui suppriment la TSH ou provoquent une hypothyroïdie centrale ». Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (Une revue utile de tous les médicaments qui peuvent interférer avec la régulation centrale de la fonction thyroïdienne.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. « Diagnostic et traitement de l’hypothyroïdie en cas de déficit en TSH par rapport à une maladie thyroïdienne primaire : les patients hypophysaires risquent d’être sous-remplacés par la lévothyroxine ». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (En utilisant le système d’information clinique de leur service, les auteurs ont identifié tous les patients avec un diagnostic de tout type de tumeur hypophysaire qui avaient été vus en clinique sur une période de 2 ans. Ils ont divisé les patients en deux catégories : ceux présentant un risque élevé et ceux présentant un faible risque de déficit en TSH, en fonction de la présence d’un macroadénome et/ou d’une intervention chirurgicale ou d’une radiothérapie. Nous avons comparé les valeurs de la fT4 chez ces patients avec les valeurs des patients atteints d’une maladie thyroïdienne primaire dans leur registre d’hypothyroïdie au cours de la même période, en évaluant uniquement les échantillons considérés comme euthyroïdiens dans lesquels la TSH était dans la plage normale. Les doses de lévothyroxine étaient généralement sous-remplacées chez les patients hypophysaires par rapport aux maladies thyroïdiennes primaires et les données impliquent que certains patients non traités étaient en fait déficients en TSH.)

LaFranchi, SH. « Stratégies de dépistage néonatal de l’hypothyroïdie congénitale : une mise à jour ». J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Il s’agit d’une revue actualisée sur le traitement de remplacement du LT4 chez les patients atteints d’hypothyroïdie congénitale primaire ou centrale.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. « Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism ». J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (La sécrétion de TSH à faible bioactivité chez les patients atteints d’hypothyroïdie centrale explique l’absence de corrélation entre les concentrations de TSH immunoréactive et d’hormones thyroïdiennes libres, ainsi que l’absence ou l’insuffisance d’augmentation des hormones thyroïdiennes libres après une stimulation aiguë de la TSH endogène par la TRH. La sécrétion de molécules de TSH à bioactivité réduite est une altération commune chez les patients présentant des lésions hypothalamo-hypophysaires, contribuant avec l’altération de la réserve hypophysaire de TSH à la pathogenèse de l’HC.)

Pfäffle, R, Klammt, J. « Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency ». Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (Dans cette revue, les auteurs résument les connaissances récentes sur les causes génétiques de l’hypothyroïdie centrale congénitale lorsqu’elle est combinée à de multiples déficiences en hormones hypophysaires).

Yamada, M, Mori, M. « Mécanismes liés à la physiopathologie et à la gestion de l’hypothyroïdie centrale ». Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (Dans cette revue, les auteurs se concentrent sur la prévalence de la CH et le statut des hormones thyroïdiennes, en particulier le taux sérique de TSH dans chaque trouble, et discutent de la prise en charge appropriée)

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